Бактериофаги представляют собой вирусы, избирательно поражающие бактериальные клетки. Их жизнедеятельность и репродукция возможна только внутри бактериальных клеток. Размножаясь внутри клетки, они вызывают разрушение и гибель самой бактерии.
Современная медицина рассматривает их как эффективное, безопасное и совершенное средство в борьбе с опасными, трудно поддающимися терапии бактериальными инфекциями. Но лечение бактериофагами у многих людей вызывает недоверие и страх.
Особенности строения и паразитирования бактериофагов
Бактериофаги представляют большую и разнообразную группу вирусов. Их размеры в сто раз меньше размеров бактериальных клеток. При многократном увеличении структура фагов поражает своим разнообразием, некоторые из них похожи на кристаллические комплексы, причудливо извитые между собой.
Являясь внутриклеточными вирусными паразитами, они избирательно уничтожают определенные бактериальные клетки. Они лишены клеточного строения и состоят только из генетического материала, покрытого наружной белковой оболочкой. Это вынуждает их искать подходящие клеточные комплексы, чтобы активно размножаться внутри них.
Среда обитания бактериофагов
Бактериофаги присутствуют везде, где живут бактерии, поэтому среда их обитания разнообразна. Это может быть организм человека, воздушная и водная среда, почва, пищевые продукты, одежда и т.д.
Механизм действия
Бактериофаг внедряется в бактериальную клетку лишь с одной целью – использовать ее клеточные структуры для собственного размножения. Для этого умный вирус впрыскивает в тело бактерии собственную генетическую информацию. Бактерия же начинает по установленной фагом программе синтезировать нехарактерные для нее частицы, из которых впоследствии осуществляется сборка новых бактериофагов. От бактериальной клетки остаются одни обломки, через которые выходит 100-200 синтезированных фагов, способных к дальнейшему поражению соседних бактериальных клеток.
В естественной среде бактериофаги играют важнейшую роль природных регуляторов количества патогенных микробов.
Сферы применения бактериофагов
Помимо медицинской отрасли, они нашли свое применение и в других важных направлениях.
- В сельском хозяйстве — успешно применяются для предупреждения и лечения растений и животных от бактериальных инфекций.
- В генной инженерии — эти маленькие вирусные структуры используются для естественного обмена генами между различными бактериями, что позволяет изменять первоначальную структуру бактериальной ДНК в нужном направлении.
Что такое бактериофаги?
Точнее было бы сформулировать вопрос: «КТО такие бактериофаги?», поскольку это живые существа.
Какие ассоциации возникают у вас, когда вы слышите слово «вирус»?
Наверное, «ОРВИ», «грипп», «болезнь», «простуда», «микроорганизм».
В нашем понимании вирусы – это маленькие злобные создания, которым плохо, когда нам хорошо.
Они живут и размножаются в нашем теле, выделяя токсины и прочие гадости продукты своей жизнедеятельности, от которых повышается температура, пропадает аппетит, появляется слабость, начинает болеть голова и прочее.
С одними вирусами наша иммунная система расправляется за неделю, с другими нам приходится жить всю жизнь бок о бок и периодически терпеть их выходки, т.к. они поселяются в нас навсегда, Например, вирус простого герпеса.
Но в природе существуют не только человеческие вирусы. Есть вирусы, поражающие растения, животных, рыб, птиц, даже насекомых. Одним словом, у всего живого на Земле есть свои вирусы.
Есть они и у бактерий, чтобы регулировать их численность на нашей планете. Вот они-то и называются «бактериофагами», что в переводе означает «пожиратели бактерий».
Если бы не существовало бактериофагов, бактерии давно бы уже покрыли толстым слоем нашу землю-матушку и уничтожили бы все живое.
Итак, бактериофаги – это крошечные вирусы, которые могут жить и размножаться исключительно в бактериальной клетке, причем, только в клетке определенного вида.
Немного истории…
Бактериофаги были обнаружены 100 лет назад. Ученые начали их изучать, и заметили, что иногда фаготерапия дает отличные результаты, а иногда оказывается малоэффективной. Как выяснили позже, первые бактериофаги делали с грубыми нарушениями технологии производства и хранения.
С появлением антибиотиков бактериофаги отошли на второй план, но, тем не менее, они тоже использовались в годы Великой Отечественной войны для лечения ран и предотвращения эпидемий кишечных инфекций.
Откровенно говоря, нам в институте о них рассказывали очень мало и как-то невнятно. Во времена моей врачебной практики на различных конференциях и семинарах о бактериофагах, если и упоминалось, то вскользь. Поэтому мы их не назначали.
Сейчас интерес к ним проснулся. Это связано с тем, что резистентность к антибиотикам приобрела угрожающие масштабы. Даже на стадии разработки очередного антибиотика к нему уже появляются устойчивые штаммы. И часто бывает, что миллионы, потраченные на создание и разработку нового препарата, оказываются выброшенными на ветер. Такие средства даже не выходят на рынок.
Если к первым антибиотикам устойчивость развивалась за 20-30 лет, то сейчас – за 2-3 года.
С каждым новым поколением антибиотиков сокращается период, за который микробы вырабатывают против него защиту.
Коктейли из фагов
Новый виток интереса к фаговой терапии пришелся на последние годы. Дело в том, что антибиотики тоже не стали панацеей при лечении бактериальных инфекций: в наши дни разработка новых препаратов не поспевает за ростом числа бактерий с приобретенной устойчивостью к существующим антибиотикам. Уже сегодня в госпиталях Англии около 40 % стафилококковых инфекций вызвано такими штаммами, а в США от госпитальных инфекций, вызванных лекарственно устойчивыми бактериями, ежегодно умирает около 90 тыс. пациентов. При пересчете на население Земли это число составляет 3—5 млн смертей в год!
ВОЗ предупреждает, что мир вскоре вступит в «постантибиотиковую» эру, когда лечить обычные бактериальные инфекции будет нечем. И на этом фоне фаготерапия выглядит весьма перспективным направлением, развитие которого может привести к созданию эффективных персонализированных методов лечения заболеваний. Для этого есть как необходимые знания о фагах и механизмах их взаимодействия с бактериальными клетками, так и технологии работы с вирусными агентами.
Для фаговой терапии сегодня используют только вирулентные лизирующие фаги, в основном «хвостатые» фаги порядка Caudovirales, а также нитчатые фаги семейств Leviviridae (с одноцепочечным РНК-геномом) и Inoviridae (с одноцепочечным кольцевым ДНК-геномом).
Как говорилось выше, спектры активности фагов обычно очень узки и ограничены одним или несколькими близкородственными видами бактерий. С одной стороны, такая узкая специфичность хороша для терапии, поскольку позволяет устранить конкретный микроорганизм, не нарушая всего бактериального сообщества человеческого организма. С другой стороны, при необходимости экстренного лечения (когда нет времени для выявления конкретной бактерии, вызывающей развитие болезнетворного процесса в ране или на обожженной поверхности) необходимо иметь препарат, поражающий сразу несколько видов бактерий, возможных возбудителей инфекции. Для решения этой проблемы обычно используют коктейли фагов – препараты, содержащие несколько фагов, отличающихся по специфичности.
Такой подход использовал еще д’Эрель. Коктейль д’Эреля, привезенный им из Парижа еще в 1930 г., до сих пор является одним из основных фаговых препаратов: он лежит в основе грузинского пиофага и российского интестифага. В Тбилиси на основе фаговых коктейлей разрабатывались препараты для лечения желудочно-кишечных заболеваний и гнойных ран для массового применения в случае возникновения эпидемий или военных действий. Результаты армейских испытаний и широкого эксперимента по предотвращению детских желудочно-кишечных расстройств, проведенного в Тбилиси, показали хорошую эффективность таких препаратов.
Фаговые коктейли производятся стандартными, и ориентированы они на сообщества бактерий, часто встречающиеся при конкретных заболеваниях. Конечно, более эффективные коктейли получаются в том случае, когда их компоненты подбирают к бактериальному сообществу конкретного пациента. Для получения такого коктейля необходимо протестировать бактерии пациента на чувствительность к фагам из коллекции, чтобы подобрать наиболее эффективные фаговые штаммы. Если нужных фагов в коллекции не окажется, специфичные для бактерий фаги ищут в природных субстратах.
Вообще поиск бактериофагов довольно прост: на бактериальную культуру воздействуют образцами из различных источников: водоемов, почвы, канализационных стоков и т. п. Если бактерии погибают, их отделяют от раствора центрифугированием, а оставшийся раствор тестируют на активность. Затем фаг размножают, выращивая на соответствующей бактериальной культуре. Более того, фаги можно лиофилизировать (высушить в вакууме) и непосредственно использовать в капсулах. В таком виде препарат сохраняют стабильность в течение 14 месяцев при температуре до 55 °С.
Кто в этом виноват?
- Врачи, которые необоснованно назначают антибиотик или ведут каналы на ютубе «для всех», где ради повышения своей популярности называют конкретные антибиотики при конкретных заболеваниях.
- Плачевное состояние нашей отечественной медицины с ее катастрофической нехваткой врачей и непродуманной организацией поликлинической помощи. Порой, легче попасть на прием к королеве Великобритании, чем к врачу. Поэтому люди вынуждены идти в интернет и назначать себе лечение самостоятельно, включая антибиотики.
- Интернет, где статьи в большинстве случаев написаны копирайтерами – людьми без медицинского образования, которые не понимают важности и серьезности того, о чем пишут.
- Сотрудники аптек, которые с легкостью рекомендуют антибиотики.
И не говорите мне, что такого нет!
Захожу на днях в группу для сотрудников аптек, и там один мужчина спрашивает, чем лечить уреаплазму (хотя «лечить» нужно не микроб, а заболевание).
Посмотрите, что пишут ваши коллеги:
Друзья, это безумие!!!
При таком положении дел пройдет совсем немного времени, и у нас не останется антибиотиков, к которым чувствительны микробы. Смертность вырастет многократно!
Я призываю вас, нет, я УМОЛЯЮ вас: не рекомендуйте антибиотики!
А администраторов групп я призываю хоть иногда включать мозги и УДАЛЯТЬ подобную информацию. Она говорит о НЕПРОФЕССИОНАЛИЗМЕ фармацевтов и провизоров, поскольку они не знают принципов рациональной антибиотикотерапии.
Мы с вами работаем в самой хрупкой сфере человеческой жизни: в сфере здоровья. Давайте всегда помнить главную заповедь медицины «НЕ НАВРЕДИ!»
Как устроен бактериофаг?
Выглядит бактериофаг, как инопланетянин: большая голова, худенькое тельце, которое специалисты называют «хвостом», и несколько ножек.
Самое главное место бактериофага – голова. Все как у нас. В ней покоится молекула ДНК (или РНК). Она не только хранит всю наследственную информацию о вирусе, но и содержит подробную «инструкцию», как ему расти и крепнуть.
Бактериофаги устроены настолько просто, что даже самостоятельно не умеют размножаться. Для этого им нужна бактериальная клетка.
Как действует бактериофаг?
На поверхности бактерии естьсигнальные белки (рецепторы). У разных бактерий и даже штаммов бактерий эти белки разные. Каждый фаг может заметить один-единственный тип сигнального белка. Значит, он способен поразить только определенный штамм бактерий.
Бактериофаг прикрепляется к бактериальной клетке с помощью посадочных ножек и подобно шприцу впрыскивает в нее ДНК из своей головки.
С этого момента бактерия исчезает как личность.
Она перестает питаться, делиться, творить свои темные дела.
Она становится рабыней Изаурой фабрикой по производству маленьких симпатичных вирусят (юных бактериофагов) и с помощью своих ресурсов начинает синтезировать все необходимое для сборки новых вирусных частиц.
В конце концов, их становится так много, а ресурсов у бактерии так мало, что она разрывается, подобно новогодней хлопушке, и новорожденные фаги выходят на свободу на поиск новых жертв.
Посмотрите:
ВАЖНО:
Если бактериофаг не находит свои сигнальные белки, он не будет нападать на бактерию. Он строго специфичен.
Отсюда следует вывод:
Бактериофаги значительно безопаснее антибиотиков, т.к. они действуют только на патогенные бактерии и не действуют на полезные, без которых организм начинает работать неправильно.
Стоимость препаратов, где купить
В фармакологии существует довольно много видов бактериофагов, с помощью которых можно избавиться от диагностированного заболевания после уничтожения бактерий и вирусов. Современные биотехнологические лаборатории и производства создают новые лекарства, которые избавляют организм человека от инфекций без побочных реакций. Стоимость бактериофагов зависит от региона и наценки выбранной аптечной сети.
| Название препарата | Средняя цена по России (руб.) |
| Бактериофаг стафилококковый | 760 |
| Бактериофаг протейный | 690 |
| Бактериофаг коли | 640 |
| Бактериофаг синегнойный | 900 |
| Бактериофаг клебсиелл пневмонии очищенный | 560 |
| Бактериофаг колипротейный | 670 |
| Пиобактериофаг поливалентный очищенный | 830 |
| Пиобактериофаг поливалентный (Секстафаг) | 740 |
| Пиобактериофаг комплексный | 990 |
| Интести-бактериофаг жидкий | 620 |
Приобрести бактериофаги можно как в обычной аптеке, так и через интернет. Если у пациента есть список препаратов для борьбы с бактериальными инфекциями и вирусами, тогда для выбора подходящего лекарства следует изучить инструкцию, а также ознакомиться с отзывами.
Отличия бактериофагов и антибиотиков
1. Фаг «бьет» точно в цель, как снайпер. Действие антибиотика – это «бомбежка» по местности, где есть свои и чужие.
Поэтому антибиотики часто вызывают дисбиоз кишечника. Фаги – нет.
2. Антибиотики обязательно действуют и на другие органы.
Например, так любимый многими докторами Амоксиклав может привести к антибиотико-ассоциированному колиту, гепатиту, интерстициальному нефриту.
Цефалоспорины «сажают» печень, почки, могут вызвать изъязвления слизистой рта.
Сумамед тоже не лучшим образом действует на печень, почки,может давать побочные в виде сердцебиения, головокружения, головной боли, сонливости.
Отличия антибиотиков от бактериофагов я собрала в этой таблице:
Когда назначаются или могут назначаться бактериофаги?
1. При резистентности возбудителя ко всем антибиотикам.
2. При внутрибольничных инфекциях. Это инфекции, возникающие в условиях стационара. Микробы, вызывающие их, за время проживания в больничных покоях выработали устойчивость к большинству антибиотиков. Тысячи больных ежегодно умирают от заболеваний, которые по всем медицинским канонам прекрасно лечатся.
3. При наличии противопоказаний к большинству антибиотиков.
4. При аллергии на все антибиотики.
А также…
1. Беременным, кормящим, новорожденным.
2. При нетяжелых инфекциях, когда можно обойтись без антибиотика, но нельзя без антибактериальной терапии.
3. Пожилым людям с букетом хронических заболеваний.
4. Вместе с антибиотиком, чтобы уменьшить его дозу или повысить его эффективность, поскольку бактериофаг будет действовать и на бактерии, устойчивые к этому антибиотику.
Как же лечиться от стафилококка
Для борьбы со стафилококком комплекс мероприятий должен действовать в 3 направлениях:
- Воздействие на сам источник инфекции путем изоляции лиц со стафилококковыми инфекциями, санация носителей кокка среди медиков и больных антисептиками: лизоцимом, фурацилином, риванолом и др.
- Исключение заражения, что можно достигнуть улучшением санитарно-гигиенического режима, строжайшим соблюдением асептики и антисептики в стационаре.
- Усиление иммунитета у человека с применением иммуномодуляторов том числе.
Такое лечение иммунопрепаратами называется иммунобиологическим. К ним причисляются анатоксины, антифагины, вакцины, бактериофаги, гамма-глобулин и антистафилококковая плазма.
Причины ограниченного использования бактериофагов
Я вижу причины в следующем:
Первое. Незнание, непонимание этой группы средств.
Второе. Чтобы назначить бактериофаг, нужно сделать посев на флору (кала, мочи, мазка из горла, носа и пр.) и чувствительность к бактериофагам, дабы подобрать оптимальный.
Во-первых, этот анализ недешевый, во-вторых, результаты будут готовы через 4-7 дней. В ряде ситуаций оставлять больного на это время без антибактериальной терапии нельзя.
Третье. Нет четких методических рекомендаций для использования бактериофагов при конкретных заболеваниях: куда, как и сколько? Поэтому назначения врачей часто носят эмпирический характер.
Допустим, врач назначил капать Секстафаг в нос по 2 капли 3 раза в день. Результат его не устроил, и он увеличил дозу, к примеру, до 4 капель 3 раза в день. Но самое приятное в работе с фагами — это то, что навредить больному увеличением дозы сложно.
Четвертое. Лечение фагами, как правило, не входит в клинические рекомендации Минздрава по лечению различных заболеваний, потому что клинических исследований, доказавших эффективность бактериофагов, недостаточно. И потому что десятки лет привыкли пользоваться антибиотиками.
Пятое. Длительный курс лечения фагами: 1-2-3 недели, при необходимости больше.
Шестое. Проще выписать антибиотик, чем назначать посев, подбирать дозу фага, расписывать и объяснять, как его использовать.
Седьмое. Курс лечения бактериофагом обходится в кругленькую сумму. Для многих это не по карману.
Взаимодействие с иными фармацевтическими средствами
Не оказывает влияния на терапевтический эффект других фармацевтических средств. После применения дезинфицирующих препаратов для обеззараживания поражённых тканей перед введением бактериофага обязательна качественная промывка стерильным физиологическим раствором.
Влияние на управление автомобилем и работу нервной системы
Не оказывает негативного действия на управление автомобилем. Не угнетает центральную и периферическую нервную систему. Не противопоказан при работе, связанной с чрезмерной концентрацией внимания. Не вызывает привыкания.
Использование для лечения беременных и кормящих
Нет ограничений для применения препарата при лечении беременных женщин и кормящих матерей в дозах приемлемых для взрослого пациента.
Какие болезни лечат с помощью фагов?
- Бактериальные инфекции ЛОР-органов: ангина, фарингит, ларингит, ринит, синусит.
- Бактериальные инфекции органов дыхания: трахеит, бронхит, пневмония, плеврит.
- Хирургические инфекции: нагноение ран, ожог, абсцесс, флегмона, трофическая язва, пролежни, фурункул, карбункул, панариций, парапроктит, мастит, остеомиелит и пр.
- Инфекции мочеполовой системы: уретрит, цистит, пиелонефрит, вагинит (кольпит), эндометрит, аднексит и пр.
- Кишечные инфекции.
- Дисбиоз кишечника.
- Инфекционные заболевания глаз (конъюнктивиты, гнойные язвы роговицы и пр.).
- Гнойно-воспалительные заболевания новорожденных: омфалит (воспаление пупочной ранки), пиодермия (гнойнички по телу), конъюнктивит, сепсис и пр.
Виды бактериофагов
Бактериофаги бывают двух видов:
1. Против разных штаммов одного возбудителя: стафилококковый, стрептококковый, дизентерийный и пр.
2. Против двух и более возбудителей: Секстафаг, Интести-бактериофаг, Пиобактериофаг и пр.
Немного поясню.
В идеале при каждом заболевании нужно выявить возбудителя и определить его чувствительность к бактериофагам.
На практике случается, что ждать времени нет. Поэтому создаются «коктейли» бактериофагов, которые действуют на разные виды бактерий или на различные штаммы одной бактерии.
Это и есть «поливалентные» бактериофаги: Секстафаг, Пиобактериофаг, Бактериофаг клебсиелл поливалентный и пр.
В таком «коктейле» разные бактериофаги чувствуют себя прекрасно, не воюют и не мешают друг другу расправляться со своими бактериями.
На сегодняшний день бактериофагов не так уж и много:
Когда я начала разбираться с этой темой, я написала в «Микроген», наивно полагая, что они ответят на мои вопросы, которых накопилось немало.
Например:
- Почему одни бактериофаги называются поливалентными, а другие комплексными? В чем их разница?
- Почему в названии «Интести-бактериофаг» отсутствует слово «поливалентный», хотя он действует на несколько бактерий?
- Почему в названии одних присутствует слово «очищенный», а в других его нет?
- Чем отличаются Пиобактерифаг поливалентный от Секстафага, если они действуют на одни и те же бактерии?
Но мне ничего не ответили. Может, они испугались, что за одними моими вопросами последуют другие, и они не смогут на них ответить? Я же копаю глубоко.
Более того, я заметила, что после моего письма к ним с сайта исчезла информация о нескольких бактериофагах. Например, о Бактериофаге клебсиелл пневмонии.
Что это значит?
Значит ли это, что он перестал производиться, и его можно заменить на Бактериофаг клебсиелл поливалентный, Пиобактериофаг или Секстафаг, которые тоже действуют на этого возбудителя?
Ну, да Бог с ними.
Вернемся к таблице.
Какой вывод можно отсюда сделать?
Для воздействия на один и тот же возбудитель подойдет несколько бактериофагов.
Недавно в нашей группе вконтакте был вопрос о том, можно ли заменить Бактерифаг клебсиелл пневмонии на Бактериофаг клебсиелл поливалентный очищенный?
По идее можно. Особенно, если у больного не брали анализ на чувствительность к бактериофагу, а просто высеяли возбудителя Klebsiella pneumonia.
Но учитывая, что этот бактериофаг назначил врач, несинонимичную замену делать нельзя.
Показания к назначению
Основное предназначение бактериофагов – уничтожение патогенных микроорганизмов. Изготовляемые на их основании фармакологические препараты все чаще включают в комплексную терапию при лечении различных инфекционных заболеваний.
При правильном применении бактериофаги помогают справиться с разными видами патологий:
- Урогенитальные заболевания.
- Хирургические патологии.
- Энтеральные болезни.
- Патологии ЛОР-органов.
- Инфекционные поражения дыхательных путей.
Подходящий бактериофаг назначает только врач после комплексного обследования пациента и выявления инфекции. Бесконтрольное применение таких препаратов может быть малоэффективным, так как невозможно определить чувствительность к вирусам без специального лабораторного анализа.
Если у пациента было диагностировано тяжелое инфекционное заболевание, тогда ему должна быть назначена комплексная терапия. Стафилококковый бактериофаг можно использовать для регулярной обработки послеоперационных ран, а также для снижения вероятности развития внутриутробных инфекций по имеющимся эпидемическим показаниям.
Что собой представляет препарат бактериофаг?
Это прозрачный раствор желтого цвета, который в зависимости от вида фага и заболевания назначают внутрь, ректально в виде клизм, местно в виде промываний, закапываний, примочек, полосканий, смоченных турунд, введения в плевральную, суставную полость, полость мочевого пузыря, матки, во влагалище.
При необходимости фаги используют в небулайзерах, только не ультразвуковых.
Среди бактериофагов есть особенно популярные. Это Стафилококковый бактериофаг, Пиобактериофаг, Секстафаг.
Секстафаг, к примеру, часто назначают при гайморите, длительных зеленых соплях, ларингите, тонзиллите, гнойном конъюнктивите, отсутствии стула у новорожденного, вздутии живота (если высеваются чувствительные к фагу микробы, например, стафилококк).
Золотистый стафилококк
Золотистый стафилококк (Staphylococcusaureus) – самый патогенный для человека. Свое название получил потому, что на питательных средах образует плотный золотистого цвета (особый пигмент) налет, в то время как другие бактерии бесцветны. Является возбудителем всевозможных воспалений гнойного характера без исключения в любых тканях. Он может поражать кожу, мягкие ткани, респираторные, костные, суставные, эндоваскулярные системы, вызывает множество патологий: от угрей до сепсиса. Даже сегодня он входит в четверку самых агрессивных источников ВБИ (внутрибольничных инфекций), особенно в послеоперационных раневых осложнениях.
Примеры использования бактериофага при различных заболеваниях
Как обычно назначают Секстафаг, или Пиобактериофаг поливалентный?
В нос, в ухо при гнойном отите, в глаза: по 2-3 капли 2-4 раза в день неразведенными. Предварительно согреть в руке!
При прозрачных выделениях из носа на фоне ОРВИ бактериофаги неэффективны, т.к. у них нет точки приложения.
А вот при бактериальном рините, когда сопли становятся «цветными» — он будет кстати.
В ухо второй способ: смачивают ватную турунду – и на час.
Полоскание горла: по 10-20 мл на один раз. Бактериофаг набрали шприцем, подержали его в руке – согрели, вылили в стаканчик, чтобы удобнее было взять в рот. И так 2-3 раза в день. Разводить не надо.
Ингаляции через небулайзер, только не ультразвуковой: при ларингитах, бронхитах, пневмониях – по 5 мл в неразведенном виде 1 раз в день. Раствор стерильный, и при правильном использовании стерильность не нарушается.
При гайморите дополнительно врач промывает бактериофагом придаточную пазуху.
Внутрь: в зависимости от возраста по 5-30 мл 3 раза в день за час до еды (в инструкции есть таблица по возрастам). Для маленьких детей можно развести в воде, хотя на вкус бактериофаг не противный. Бывает, что ребенка от вкусного сиропа рвет, а бактериофаг он пьет прекрасно.
При кишечных инфекциях один пероральный прием врач может заменить введением препарата через «высокую» клизму с помощью газоотводной трубки или катетера: 10-50 мл на один раз в зависимости от возраста.
При циститах принимают внутрь. При хронических циститах бактериофаг может вводиться врачом непосредственно в мочевой пузырь.
При стоматитах, пародонтитах – 10-20 мл бактериофага взять в рот и полоскать. И так 3-4 раза в день.
При трофических язвах, пролежнях, гнойных ранах чаще используют Пиобактериофаг, Секстафаг или Стафилококковый бактериофаг– в случае чувствительности возбудителя. Смачивают марлевую салфетку раствором, накладывают на рану и фиксируют. Перевязки проводят ежедневно или 2 раза в день.
Интести-бактериофагприменяется для лечения различных кишечных инфекций: дизентерия, сальмонеллез, энтероколит, колит, или для коррекции нарушений кишечной микрофлоры. Хотя в последнем случае врач может назначить и Стафилококковый бактериофаг, и Пиобактериофаг, и Секстафаг – опять же в зависимости от возбудителя и его чувствительности к фагу.
Его применяют внутрь в возрастных дозировках (они указаны в инструкции) за 30 минут до еды или в виде клизмы (если у больного рвота на любое средство, принимаемое через рот).
Либо врач назначит 2 раза принимать его внутрь и 1 раз в виде «высокой» клизмы с помощью газоотводки или катетера.
Применение бактериофагов в клинической практике: эпоха Возрождения
Для цитирования. Костюкевич О.И. Применение бактериофагов в клинической практике: эпоха Возрождения // РМЖ. 2015. № 21. С. 1258–1262.
Предпосылки к применению бактериофагов На сегодняшний день бактериальные инфекции представляют собой крайне актуальную проблему здравоохранения. И причинами этого являются не только возрастающая антибиотикорезистентность, но и крайне негативные последствия для здоровья нерациональной антибиотикотерапии.
Антибиотикорезистентность За последние годы практически не появилось новых антибактериальных препаратов (АБП), в то время как устойчивость к «старым» АБП неуклонно растет и во многих случаях уже достигла критической отметки. ВОЗ обращает внимание на то, что многие открытия в области медикаментозного лечения, сделанные в XX в., могут потерять свою значимость из-за устойчивости к АБП. В результате этого большинство инфекционных болезней могут просто выйти из-под контроля [1]. Наибольшую опасность представляют госпитальные инфекции, ныне обозначаемые как инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи (ИСМП), распространенность которых уже достигает 5–10% от числа пациентов в стационарах, а смертность занимает десятую строку в ряду причин смертности населения [2]. Вместе с тем лечение данных заболеваний крайне затруднено из-за высокой частоты антибиотикорезистентности (50–99%).
Сложности лечения хронических инфекций традиционными АБП «Хронические инфекции… очень сложно, если вообще возможно, лечить с помощью антибиотиков» [3]. Одной из значимых причин низкой эффективности терапии хронических инфекций является образование ими биопленок, которые препятствуют проникновению антибиотиков. В этой связи возлагаются большие надежды именно на бактериофаги, которые работают в данной ситуации по принципу «троянского коня»: поражая одну бактериальную клетку, проникают вместе с ней под биопленку, и после гибели клетки-носителя в колонию выходит большое количество вновь синтезированных фагов, поражая остальные бактерии [3]. Кроме того, бактериофаги стимулируют активизацию факторов специфического и неспецифического иммунитета [4, 5], что усиливает их эффективность в терапии хронических инфекций.
Побочные эффекты антибиотикотерапии Кроме того, клиницисты в своей практике все чаще сталкиваются с неудовлетворительной переносимостью АБП. Так, частота антибиотико-ассоциированной диареи за последние годы существенно возросла и составляет от 2 до 30% в зависимости от применяемого антибиотика [6]. Все больше пациентов отказываются от приема АБП в связи с развитием побочных эффектов или вследствие боязни (порой вполне обоснованной) кишечных дисбиозов. И все чаще, к сожалению, мы сталкиваемся с нарушением принципов рациональной антибиотикотерапии со стороны самих врачей, что, безусловно, усугубляет ситуацию и с резистентностью к АБП, и с безопасностью антибиотикотерапии. В этой связи ключевыми задачами являются разработка и внедрение в клиническую практику дополнительных средств борьбы с инфекционными заболеваниями, в качестве которых, несомненно, можно рассматривать бактериофаги.
Бактериофаг (бактерии + греч. phagos – пожирающий; синоним: фаг, бактериальный вирус) – вирус, избирательно поражающий бактерии. Бактериофаги широко распространены в природе, каждый грамм почвы, каждый кубический сантиметр воды и воздуха, продукты питания, растения и животные содержат миллионы фаговых частиц (от 10 до 100 млн). Это древнейшие обитатели планеты, являющиеся естественными ограничителями распространения бактерий.
История создания и применения бактериофагов История открытия бактериофагов ведет свое начало с 1896 г., когда британский химик Э. Ханкин, изучая антибактериальное действие вод индийских рек Ганга и Джамны, впервые описал некие агенты, легко проходящие через непроницаемые для бактерий мембранные фильтры и вызывающие гибель микробов. В 1917 г. сотрудник института Пастера в Париже Ф. Д’Эрелль предложил название «бактериофаги» – пожиратели бактерий, он же в дальнейшем определил, что они представляют собой бактериальные вирусы, способные вызывать специфический лизис бактерий [7].
В 1921 г. Д. Мэйсин и Р. Брайонг впервые описали успешный способ лечения стафилококковых инфекций кожи с помощью стафилококкового фага. До середины ХХ в. на Западе бактериофаги широко изучались и эффективно использовались в качестве лечебного средства против ряда заболеваний, включая дизентерию, тиф, паратиф, холеру и гнойно-септические инфекции. Однако с момента открытия А. Флемингом в 1928 г. пенициллина началась новая эра борьбы с инфекционными заболеваниями – эра антибиотиков. И бактериофаги, на тот период оказавшиеся менее эффективными, были преданы забвению в западном мире. В СССР же разработки и исследования препаратов бактериофагов не прекращались и активно поддерживались на самом высоком уровне. В 1930-е гг. был создан Институт исследования бактериофагов в Тбилиси, который в 1951 г. вошел в состав группы институтов вакцин и сывороток. В литературе указывается, что в СССР в 1930–1940 гг. фаготерапия активно использовалась для лечения широкого спектра бактериальных инфекций в области дерматологии (Беридзе, 1938), офтальмологии (Родигина, 1938), урологии (Цулукидзе, 1938), стоматологии (Ручко и Третьяк, 1936), педиатрии (Александрова, 1935; Лурье, 1938), отоларингологии (Ермолиева, 1939) и хирургии (Цулукидзе, 1940, 1941). Эти статьи были опубликованы на русском языке и не были доступны западным ученым. Тем не менее прошлый опыт указывает на высокую эффективность фаготерапии и профилактики.
С гордостью можно признать, что Россия всегда занимала лидирующие позиции в области производства и применения лечебно-профилактических бактериофагов. Производство не прекращалось и в эпоху «всемирного охлаждения» к фаготерапии и активно развивалось даже в период Великой Отечественной войны. Так, в НПО «Микроген» бактериофаги производятся с 1940-х гг. В России и на территории некоторых бывших советских республик терапия бактериофагами активно применяется и по сей день. Пенициллин оказался первым лекарством, на примере которого было замечено возникновение устойчивости бактерий к антибиотикам, возрастающей теперь в геометрической прогрессии. Скептицизм на Западе по отношению к фаготерапии сменился повышенным интересом к ней, началась новая волна исследований [8]. Помимо России, имеющей самый богатый опыт применения бактериофагов, изучением возможностей фаготерапии активно занялись исследователи и в других странах [9–12].
Клиническое применение препаратов бактериофагов в настоящее время Фаготерапия с позиций доказательной медицины За последние 10 лет количество публикаций в ведущих мировых медицинских изданиях, затрагивающих вопросы лечебного и профилактического применения бактериофагов, возросло в несколько раз и превысило уже 3000 (в базе данных PubMed). Количество опубликованных в последнее время работ свидетельствует о возрождении интереса к фаготерапии. Недавно завершившиеся клинические исследования предоставляют убедительные доказательства в отношении безопасности и эффективности фаготерапии у животных и человека [13–15]. Двойная терапия с использованием фагов и антибиотиков приводила к значимо лучшим результатам, чем монотерапия антибиотиками [16]. Показано, что бактериофаги могут быть более эффективными, чем традиционные антибиотики для разрушения бактериальных биопленок [17].
Бактериофаги сегодня называют «светлой надеждой в эпоху антибиотикорезистентности». По инициативе ведущей организации по контролю за продуктами и лекарствами США – Food and Drug Administration (FDA) с 2007 г. ведутся активные клинические испытания препаратов бактериофагов [18, 19]. В последние годы FDA одобрила использование фаговых препаратов в качестве пищевых добавок (например, Listex, EcoShield) [20]. Европейские регулирующие органы в настоящее время рассматривают фаги как биологические агенты, требующие проведения дополнительных рандомизированных исследований. Имеющиеся на сегодня данные хотя и обнадеживают, но считаются недостаточными для создания международных клинических рекомендаций по фаготерапии.
Механизм действия бактериофагов Антибактериальный эффект бактериофагов обусловлен внедрением генома фага в бактериальную клетку с последующим его размножением и лизисом инфицированной клетки. Вышедшие во внешнюю среду в результате лизиса бактериофаги повторно инфицируют и лизируют уже другие бактериальные клетки, действуя до полного уничтожения патогенных бактерий в очаге воспаления.
Достоинства фаготерапии Таким образом, на основании накопленных данных можно сформулировать следующие предпосылки к широкому применению препаратов бактериофагов в лечебных и профилактических целях: 1. Эффективность в терапии инфекций, вызванных антибиотикорезистентными бактериями, в т. ч. ИСМП. 2. Возможность применения при аллергических реакциях на АБП. 3. Низкая токсичность, позволяющая считать их самыми безопасными препаратами, что определяет возможность их широкого применения у детей, беременных и кормящих женщин. 4. Высокая специфичность (отсутствие влияния на нормальную микрофлору человека) дает существенное преимущество в лечении любых инфекционных заболеваний у пациентов с различными нарушениями кишечной микрофлоры (в т. ч. с синдромом избыточного бактериального роста (СИБР) и другими дисбиозами), распространенность которых в последние годы значимо возросла. 5. Высокая эффективность в терапии хронических инфекций, особенно ассоциированных с образованием бактериальных биопленок. 6. Возможность применения в виде различных форм: местных аппликаций, жидких и таблетированных; парентеральных.
Ограничения фаготерапии В то же время бактериофаги в настоящее время в реальной практике применяются намного реже, чем можно было бы ожидать, учитывая большой объем позитивной информации. Можно выделить следующие причины, ограничивающие применение бактериофагов: 1. Прежде всего это отсутствие нормативно-правовых документов и недостаточная информированность специалистов [21]. 2. Есть еще некоторые патогенные для человека бактерии (согласно утвержденному перечню биологических агентов [22]), для которых до сих пор не найдены литические фаги, в т. ч. представители 3-го уровня биобезопасности, такие как Rickettsia, Ehrlichia и Coxiella (возбудители эрлихиоза, эпидемического сыпного тифа, лихорадки Скалистых гор). 3. Выработка антифаговых антител. Проблема иммунного взаимодействия организма человека и фагов пока находится на стадии изучения. Наименьшее количество антител к бактериофагам вырабатывается у новорожденных и грудных детей, что определяет наибольшую эффективность фаготерапии именно в этой группе. 4. Довольно редко, но все же встречаются побочные эффекты употребления фагов, которые обычно связаны с массивным распадом бактериальных клеток с выделением эндотоксина. Справедливости ради надо отметить, что подобные эффекты гораздо более значимы при антибиотикотерапии. Нивелировать данные нежелательные явления в большинстве случаев можно при помощи энтеросорбентов.
Принципы рациональной фаготерапии Необходимо отметить, что применение бактериофагов, как и любых АБП, должно основываться на рациональных принципах. 1. Предварительное определение чувствительности бактерий к препарату и литической активности бактериофагов в лаборатории. Все бактериофаги можно разделить на умеренные и вирулентные (или литические). А. Умеренные бактериофаги включают свой генетический материал в хромосомы бактерий и размножаются синхронно с клеткой хозяина, долгое время не вызывая лизиса. Умеренные бактериофаги играют существенную роль в эволюции бактерий, способствуя приобретению возбудителями дополнительных факторов вирулентности и антибиотикорезистентности. В настоящее время доказано, что множество факторов вирулентности у патогенных бактерий закодировано именно с помощью профаговых генов. Б. Вирулентные фаги всегда приводят к разрушению бактерий (литический эффект) и высвобождению зрелых фаговых частиц, поражающих новые бактериальные клетки. В связи с этим бактериофаги, применяемые для лечения инфекционных заболеваний, должны быть исключительно вирулентными, т. е. приводить к гибели бактерий. Литическая активность назначаемых для лечения препаратов бактериофагов обязательно должна быть предварительно проверена в лаборатории. 2. Выбор системы доставки играет ключевую роль в успешной фаготерапии. Последние достижения в области фаготерапии показывают, что местная (адресная) доставка была более успешной для локализованной инфекции, в то время как для системных инфекций рекомендован парентеральный путь введения [23]. При использовании пероральных форм препаратов необходимо учитывать чувствительность фагов к действию соляной кислоты желудка и в этом случае отдавать предпочтение доставке в кислотоустойчивой оболочке.
Препараты бактериофагов и их применение в клинической практике Сегодня существует обширный перечень фаговых препаратов, применяемых в лечении широкого спектра бактериальных инфекций. На территории РФ единственными препаратами, зарегистрированными как лекарственные средства, являются бактериофаги НПО «Микроген». Основные препараты и спектр их антимикробного действия представлены в таблице 1 [24].
Применение бактериофагов при заболеваниях ЖКТ Лечение бактериофагами инфекций ЖКТ обладает существенным преимуществом по сравнению с антибиотиками в отношении влияния на нормальную кишечную микрофлору. Показана эффективность фаготерапии в отношении таких возбудителей инфекций ЖКТ, как энтеропатогенные E. coli [25], S. sonnae, flexneri, Salmonella E, P.vulgaris, mirabilis, S. aureus, P. aeruginosa, Enterococcus и др. В практике гастроэнтеролога можно выделить 2 основные группы пациентов, которым может быть показана терапия бактериофагами: 1) с острыми бактериальными инфекциями (острый гастроэнтерит, гастроэнтероколит); 2) с различными нарушениями нормальной кишечной микрофлоры (СИБР в тонкой кишке, дисбиоз толстой кишки), встречающимися в той или иной степени у большинства пациентов с заболеваниями ЖКТ.
Фаготерапия острых бактериальных диарей Лечение острых бактериальных диарей представляет порой значительные сложности из-за низкой эффективности АБП и развития побочных эффектов. Показано, что вследствие влияния антибиотиков на нормальную кишечную микрофлору угнетается механизм природной колонизационной резистентности. Кроме того, известен прямой механизм иммуносупрессивного действия антибиотиков. Все это может привести к длительной персистенции возбудителя острой кишечной инфекции (ОКИ) на фоне антибиотикотерапии [26, 27]. Так, по данным некоторых исследований, у пациентов, получавших АБП в острую фазу сальмонеллеза, достоверно чаще впоследствии встречалось бактериовыделение сальмонелл в сравнении с лицами, получавшими только патогенетическую терапию [28]. Показания к использованию бактериофагов при ОКИ на сегодняшний день можно сформулировать следующим образом: – в качестве монотерапии – при легких формах ОКИ; – в сочетании с антибактериальной терапией или последовательно – при среднетяжелых и тяжелых формах ОКИ; – при бактериовыделении (у реконвалесцентных или транзиторных бактерионосителей); – в комплексе терапии энтероколитов условно-патогенной и стафилококковой этиологии; – для коррекции нарушений микробиоценоза кишечника [29]. Обязательным условием фаготерапии является посев кала с определением фаговой чувствительности. В случае неверифицированного возбудителя предпочтение следует отдавать комплексным препаратам бактериофагов (интести-бактериофаг), обладающим широким спектром действия в отношении возбудителей основных кишечных инфекций.
Фаготерапия при СИБР Одним из перспективных, но пока малоизученных направлений является коррекция нарушений нормальной кишечной микрофлоры препаратами бактериофагов. Как известно, СИБР четко ассоциирован с применением АБП. В то же время при наличии признаков избыточного роста бактерий в кишке единственно рекомендуемой тактикой сегодня является назначение антибиотиков или кишечных антисептиков. Это, безусловно, вызывает недоумение и пациентов, и порой самих врачей. Получается, мы «лечим осложнения антибиотикотерапии антибиотиками»… И в этом случае фаготерапия может иметь значительные преимущества, прицельно действуя на «вышедшие из-под контроля» условно-патогенные микроорганизмы. Обязательным условием перед началом терапии является посев кала с определением чувствительности к фаговым препаратам. Преимущество следует отдавать комплексным препаратам, воздействующим на патогенную и условно-патогенную кишечную микрофлору (интести-бактериофаг).
Перспективы применения бактериофагов Мы стоим на пороге «Эпохи Возрождения» бактериофаготерапии, которая открывает новые перспективы в лечении антибиотикорезистентной микрофлоры, а также имеет хороший профиль безопасности. В России уже сегодня фаготерапия с успехом применяется при широком спектре заболеваний, и, безусловно, оправдывает себя при различных нарушениях кишечной микрофлоры. Прицельное действие препаратов позволяет сохранить тонкую грань баланса нормофлоры, что крайне важно для наших пациентов.
Как правильно использовать бактериофаг?
Фаги – ребята нежные. Любят температуру 2-8 градусов, поэтому должны храниться в холодильнике.
На сегодняшний день они выпускаются в виде раствора во флаконах по 100 мл и во флаконах объемом 20 мл по 4 штуки в упаковке.
Чтобы набрать из флакона необходимое количество фага, нужно вскрыть центральную часть колпачка. Под ним – резиновая пробка.
Обработать ее спиртом и ввести туда иглу одноразового шприца объемом 5-10 мл (объем шприца зависит от разовой дозы).
Набрать нужное количество фага, отсоединить шприц от иглы, подержать его в руке, чтобы согреть.
Далее поместить в чистую емкость и принять внутрь. Или взять нужное количество пипеткой. Или смочить фагом марлевую салфетку. Или взять в рот, чтобы прополоскать горло.
Игла в резиновой пробке остается, пока этот флакон не опустеет.
Для другого флакона берут другой шприц.
Флакон с воткнутой в него иглой хранят в холодильнике.
Впрочем, если бактериофаг назначен для приема внутрь и в клизме, можно не заморачиваться со шприцем, открыть его, взять нужно количество, закрыть резиновой пробкой и поместить в холодильник. Резиновую пробку не класть внутренней стороной на стол и не оставлять флакон открытым.
Перед открытием флакона его нужно встряхнуть и посмотреть, не помутнел ли раствор. Он должен быть прозрачным.
Прозрачный раствор можно использовать в течение всего срока годности.
Ответы на самые частые вопросы
Можно ли передозировать бактериофаг?
Случаи передозировки не описаны. В организме фаг направляется в очаг инфекции, где есть его жертва. Он размножается до тех пор, пока есть ЕГО бактерии. После этого он выводится из организма естественным путем.
Развивается ли устойчивость к фагам?
Как утверждают специалисты НПО «Микроген», устойчивость к ним не развивается. Прежде всего потому, что они сами постоянно эволюционируют. Но в интернете можно найти публикации, где это утверждение оспаривается.
Как часто можно принимать Бактериофаги?
Так часто, как это требуется.
Можно ли принимать фаг совместно с другими препаратами?
Бактериофаги совместимы с любыми препаратами.
Бывают ли побочные эффекты от фагов?
Крайне редко. В составе бактериофага есть консервант, может быть индивидуальная непереносимость его.
Можно ли использовать Бактериофаг без анализа на чувствительность к нему возбудителя?
Можно, если денег не жалко. Этот возбудитель может быть нечувствителен к фагу. Каждая бактерия имеет несколько штаммов (разновидностей), один штамм может быть чувствителен к фагу, а другой нет.
Можно ли рекомендовать бактериофаги покупателям?
Теоретически поливалентные фаги (Секстафаг, Пиобактериофаг) рекомендовать можно, тем более, что эти средства — безрецептурные. Но практически фаг может оказаться неэффективным, если возбудитель к нему нечувствителен.
К кому придут с претензиями?
Правильно! К Вам.
Так что, пусть лучше ответственность за назначение фага берет на себя врач.
Почему фаг может оказаться неэффективным?
1. Не сделан анализ на флору и чувствительность к бактериофагу.
2. Неадекватная дозировка. Или врач выбрал не лучший в данной конкретной ситуации способ введения бактериофага.
3. Не долечились. Средний курс лечения фагом: 7-14 дней. При необходимости врач может его продлить.
4. Были нарушены условия хранения и использования.
5. Некоторые микроорганизмы способны образовывать в органах биопленки. Это конгломераты бактерий, куда не могут проникнуть ни фаги, ни антибиотики.
Как правильно перевозить фаги?
Производитель пишет, что допускается транспортировка при температуре от 9 до 25 градусов не более 1 месяца.
Что такое Отофаг, Фагодент, Фагодерм, Фагогин?
Это косметические гели с бактериофагами для гигиены и нормализации микрофлоры уха, полости рта, интимной сферы, кожи и мягких тканей. Их производит не НПО «Микроген», а другая компания.
Что лучше: использовать фаг вместе с антибиотиком или отдельно?
В каждой конкретной ситуации это решает врач. Мое мнение: если их использовать вместе, все равно это не убережет от негативных последствий применения антибиотика. Поэтому если можно обойтись без антибиотика, лучше использовать один бактериофаг.
Противопоказания
Бактериофаги запрещено принимать тем пациентам, у которых имеется индивидуальная непереносимость входящих в состав компонентов. Для снижения вероятности возникновения побочных реакций нужно заранее проконсультироваться с лечащим врачом, который поможет составить схему лечения, назначит дозировку.
Если лекарственное средство хранилось в ненадлежащих условиях, тогда дальнейшее его использование недопустимо. Положительные терапевтические свойства препарата сохраняются при условии, что вскрытый флакон пациент будет хранить в холодном месте.
