Интрон а раствор для ин 18 млн ме/1,2 мл 1 шприц-ручка в Северном (Москва)

Интрон А – препарат, оказывающий на организм противоопухолевое, иммуномодулирующее и противовирусное действие. Его активность определяют в МЕ. Интерфероны связывают специфические вещества, расположенные на поврежденных клетках, после чего изменяют их структуру. В результате распространение вируса замедляется.

Интрон A

Терапевтическое действие Интрона А обусловлено следующими факторами:

• Угнетение жизнедеятельности вируса.
• Подавление пролиферации функциональных клеток.
• Активация макрофагов.
• Усиление цитотоксичности лейкоцитов относительно болезнетворных микроорганизмов.

Препарат Интрон А получают посредством гибридизации. Его активное вещество имеет в своем составе аргинин, находящийся в положении 23. Это главное отличие интерферона альфа 2b от других лекарственных средств из этой группы.

Показания к применению

Данное лекарственное средство прописывают пациентам из разных возрастных категорий. Поводом для его назначения становятся следующие заболевания:

• Гепатит В в хронической форме. Диагноз подтвержден путем обнаружения HBeAg и HBV в крови. Помимо основной патологии, в анамнезе присутствует фиброз и (или) воспаление паренхиматозной ткани. Среди дополнительных условий выделяют повышение активности АЛТ. Пациент должен быть старше 1 года.
• Запущенный гепатит С. В клинической картине есть симптомы активности трансаминаз и дисфункции печени на этапе декомпенсации. В этом случае препарат выписывают только взрослым пациентам.
• Хроническая форма гепатита С у малышей, которые старше 3 лет. Имеющиеся симптомы свидетельствуют о компенсированном течении заболевания. Интрон А будет эффективен, если пациент ранее не проходил лечения посредством этого препарата.

Интрон А применяют при рецидивах гепатита С в составе объединенной терапии. Помимо него, в его состав входит Рибавирин. Лекарство разрешено использовать в качестве основного средства при карциноидном синдроме, папилломатозе гортани, развивающемся раке почки, лейкозе (волосатоклеточная форма), множественной миеломе.

Интрон А окажет положительный эффект после хирургического вмешательства, поводом для которого стала злокачественная меланома. Также препарат назначают при хроническом миелолейкозе, тромбоцитозе, фолликулярной лимфоме, саркоме Капоши, возникшей из-за синдрома иммунодефицита. В последнем случае Интрон А назначают при наличии нескольких важных нюансов, среди них: отсутствие оппортунистических инфекций (вне зависимости от типа), уровень клеток CD4 не больше 250/мм³.

Интрон А применяется только при подтвержденном диагнозе. Дозировку, длительность терапии и порядок приема определяют исходя из результатов специфических лабораторных анализов и инструментального исследования.

Интрон а 18млн.ме 1,2мл 1 шт. раствор для внутривенного и подкожного введения шприц-ручка

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — противовирусное, иммуномодулирующее, противоопухолевое.
Фармакологические и иммунологические свойства

Интерфероны оказывают действие на клетки за счет связывания со специфическими рецепторами на их поверхности.

Результаты нескольких исследований свидетельствуют о том, что после связывания с клеточной мембраной интерферон вызывает сложную последовательность внутриклеточных реакций, в т.ч. индукцию определенных ферментов. Полагают, что хотя бы частично эти процессы и определяют клеточные эффекты интерферона, включая подавление репликации вирусов в инфицированных клетках, угнетение пролиферации клеток, а также иммуномодулирующие свойства интерферона — усиление фагоцитарной активности макрофагов и нарастание специфической цитотоксичности лимфоцитов по отношению к «клеткам-мишеням». Эти эффекты определяют терапевтическое действие интерферона.

Рекомбинантный интерферон альфа-2β оказывает антипролиферативное действие как в отношении культуры клеток человека и животных, так и в отношении ксенотрансплантатов опухолей человека и животных. Показана значительная иммуномодулирующая активность рекомбинантного интерферона альфа-2β in vitro. Рекомбинантный интерферон альфа-2β также подавляет репликацию вирусов in vitro и in vivo.

Состав и форма выпуска Интрон а 18млн.ме 1,2мл 1 шт. раствор для внутривенного и подкожного введения шприц-ручка

Раствор для инъекций — 1 фл.:

• рекомбинантный интерферон альфа-2b — 10/18/25 млн МЕ;
• вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат безводный; натрия дигидрофосфата моногидрат; динатрия эдетат; натрия хлорид; метакрезол (консервант); полисорбат 80; вода для инъекций

во флаконах объемом по 1 мл/10 млн МЕ (1 доза), 3 мл/18 млн МЕ (6 доз по 3 млн МЕ), 2,5 мл/25 млн МЕ (5 доз по 5 млн МЕ); в пачке картонной 1 флакон.

Раствор для инъекций — 1 шприц-ручка:

• рекомбинантный интерферон альфа-2b — 18/30/60 млн МЕ;
• вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат безводный; натрия дигидрофосфата моногидрат; динатрия эдетат; натрия хлорид; метакрезол (консервант); полисорбат 80; вода для инъекций

в шприц-ручках по 1,2 мл (6 доз по 3 млн МЕ — 18 млн МЕ; 6 доз по 5 млн МЕ — 30 млн МЕ; 6 доз по 10 млн МЕ — 60 млн МЕ); в комплекте с 6 иглами и 6 салфетками в пластиковом поддоне; в пачке картонной 1 комплект.

Описание лекарственной формы

Прозрачный бесцветный раствор.

Характеристика

Препарат представляет собой водорастворимый глобулярный белок с молекулярной массой около 19300 дальтон, синтезированный штаммом Escherichia coli, содержащим плазмидный гибрид, полученный методами генной инженерии, в генетический аппарат которого встроен ген человеческого лейкоцитарного интерферона альфа-2β.

Способ применения и дозы

П/к, в/в (только при злокачественной меланоме).

Лечение назначает врач, имеющий опыт лечения соответствующего заболевания.

По решению врача пациент может самостоятельно вводить препарат п/к для продолжения подобранного режима терапии.

Хронический гепатит В. Рекомендуемая доза для взрослых — от 30 до 35 млн ME в неделю п/к либо в дозе 5 млн МЕ ежедневно, либо 10 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4 мес (16 нед).

Детям от 1 года до 17 лет включительно Интрон А вводится п/к в начальной дозе 3 млн МЕ/м2 3 раза в неделю (через день) в течение первой недели лечения с последующим увеличением дозы до 6 млн МЕ/м2 (максимум — до 10 млн МЕ/м2) 3 раза в неделю (через день). Продолжительность курса лечения 4–6 мес (16–24 нед).

Лечение прекращают при отсутствии положительной динамики (по данным исследования ДНК вируса гепатита В (HBV) после 3–4 мес лечения препаратом в максимальной переносимой дозе.

Рекомендации по коррекции дозы: дозу препарата следует уменьшить на 50% при развитии нарушений со стороны системы кроветворения (лейкоциты менее 1500/мм3, гранулоциты — менее 1000/мм3 у детей и менее 750/мм3 у взрослых, тромбоциты — менее 100000/ мм3 у детей и менее 50000/мм3 у взрослых).

Терапию следует прекратить в случае выраженной лейкопении (лейкоциты — менее 1200/мм3), нейтропении (гранулоциты — менее 750/мм3 у детей и менее 500/мм3 у взрослых) или тромбоцитопении (тромбоциты — менее 70000/ мм3 у детей и менее 30000/мм3 у взрослых). Лечение может быть возобновлено в прежней дозе после нормализации или возврата к исходному уровню числа лейкоцитов, гранулоцитов и тромбоцитов.

Хронический гепатит С. П/к в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю (через день) в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином.

Лечение больных с рецидивом после курса монотерапии альфа-интерфероном. Интрон А назначают только в комбинации с рибавирином. На основании результатов клинических исследований, проводившихся в течение 6 мес, рекомендуемая продолжительность комбинированного лечения с рибавирином составляет 6 мес.

Лечение больных, ранее не получавших терапии. Эффективность Интрона А повышается при одновременном применении с рибавирином. Монотерапию препаратом проводят только при наличии противопоказаний к применению или непереносимости рибавирина.

Применение Интрона А в комбинации с рибавирином. На основании результатов клинических исследований, проводившихся в течение 12 мес, рекомендуемая продолжительность комбинированной терапии с рибавирином составляет не менее 6 мес.

У пациентов с генотипом 1 вируса и высоким содержанием РНК вируса (по результатам исследования, проведенного до начала терапии), у которых к концу первых 6 мес терапии в сыворотке крови не определяется РНК вируса гепатита С (РНК HCV), лечение продолжают еще 6 мес (т.е. в общей сложности 12 мес). При принятии решения о проведении комбинированной терапии в течение 12 мес следует также принимать во внимание другие отрицательные прогностические факторы: возраст старше 40 лет, мужской пол, прогрессирующий фиброз. При проведении клинических исследований установлено, что у пациентов, у которых после 6 мес терапии по-прежнему определяется РНК HCV, продолжение лечения не приводит к элиминации РНК HCV.

При использовании Интрона А в комбинации с рибавирином следует проводить тщательное наблюдение за пациентами с нарушениями функции печени и пациентами старше 50 лет в связи с возможным развитием анемии.

Детям от 3 лет и старше — п/к по 3 млн МЕ/м2 2 раза в неделю в комбинации с пероральным приемом рибавирина в дозе 15 мг/кг ежедневно, разделяя эту дозу на утреннюю и вечернюю.

Монотерапия Интроном А. Рекомендуют применять в течение, по крайней мере, 3–4 мес, после этого следует провести определение РНК HCV. Затем лечение продолжают только в том случае, если РНК HCV не выявлена.

Для пациентов, хорошо переносящих терапию, с нормализацией АЛТ на 16 нед лечения, рекомендуемый курс лечения — от 18 до 24 мес.

Папилломатоз гортани. Рекомендуемая доза — 3 млн МЕ/м2 п/к 3 раза в неделю (через день). Лечение начинают после хирургического (лазерного) удаления опухолевой ткани. Дозу подбирают с учетом переносимости препарата. Для достижения положительного ответа может потребоваться проведение терапии в течение более чем 6 мес.

Волосатоклеточный лейкоз. Рекомендуемая доза Интрона А для п/к введения пациентам после спленэктомии и без нее составляет 2 млн МЕ/м2 3 раза в неделю. В большинстве случаев нормализация одного и более гематологических показателей наступает через 1–2 мес лечения. Для нормализации показателей периферической крови (числа лейкоцитов, тромбоцитов и уровня гемоглобина) может потребоваться до 6 мес лечения. Такого режима дозирования следует придерживаться постоянно, если только при этом не происходит быстрое прогрессирование заболевания или возникновение тяжелой непереносимости препарата.

Хронический миелолейкоз. Рекомендуемая доза — от 4 до 5 млн МЕ/м2 ежедневно, п/к.

В некоторых случаях эффективной является комбинация Интрона А в дозе 5 млн МЕ/м2, назначаемого ежедневно п/к, с цитарабином (Ara-С) в дозе 20 мг/м2 п/к в течение 10 дней в месяц (максимальная суточная доза — 40 мг). После нормализации числа лейкоцитов Интрон А вводят в максимальной переносимой дозе (от 4 до 5 млн МЕ/м2/сут) для поддержания гематологической ремиссии. Интрон А следует отменить через 8–12 нед лечения, если к этому времени не достигнута, по крайней мере, частичная гематологическая ремиссия или клинически значимое снижение числа лейкоцитов.

Тромбоцитоз у больных хроническим миелолейкозом. Рекомендуются те же дозы, что и при лечении хронического миелолейкоза. Коррекция дозы, используемая для контроля числа лейкоцитов, может также применяться для контроля числа тромбоцитов. Клинические данные свидетельствуют о том, что примерно у 1/4 (26%) больных хроническим миелолейкозом отмечается сопутствующий тромбоцитоз (число тромбоцитов более 500·109/л). Снижения числа тромбоцитов удавалось добиться у всех больных после 2 мес лечения. Число тромбоцитов никогда не было менее 80·109/л, при ежемесячном контроле.

Множественная миелома. Поддерживающая терапия: пациентам, у которых в результате индукционной терапии достигнута фаза плато (уменьшение парапротеина более чем на 50%), Интрон А можно назначать в качестве монотерапии — п/к в дозе 3 млн МЕ/м2 3 раза в неделю.

Фолликулярная лимфома. В сочетании с химиотерапией Интрон А назначают п/к в дозе 5 млн ME 3 раза в неделю (через день) в течение 18 мес. Рекомендуют использовать СНОР-режимы химиотерапии. Клинические данные имеются только по применению CHVP (комбинация циклофосфамида, доксорубицина, тенипозида и преднизолона) в виде 6-месячных циклов и последующих 6 циклов, проводимых 1 раз в 2 мес.

Саркома Капоши, связанная со СПИДом. Оптимальная доза не установлена. Продемонстрирована эффективность Интрона А в дозе 30 млн МЕ/м2 при введении 3–5 раз в неделю п/к. Препарат также применяли в меньших дозах (10–12 млн МЕ/м2/сут) без заметного снижения эффективности. Если заболевание стабилизируется или есть клинический ответ на лечение, терапию продолжают до тех пор, пока не будет отмечен рост опухоли или не потребуется отмена препарата из-за развития тяжелой оппортунистической инфекции или побочного эффекта. Терапия может проводиться в амбулаторных условиях.

Одновременное применение с зидовудином. В клинических исследованиях больные со СПИДом и саркомой Капоши получали Интрон А в сочетании с зидовудином. В большинстве случаев хорошо переносилась пациентами следующая схема лечения: Интрон А в дозе 5–10 млн МЕ/м2; зидовудин — 100 мг каждые 4 ч. Основным токсическим эффектом, ограничивавшим дозу, была нейтропения.

Лечение Интроном А можно начать с дозы 3–5 млн МЕ/м2/сут. Через 2–4 нед доза может быть увеличена на 5 млн МЕ/м2/сут — до 10 млн МЕ/м2/сут, с учетом переносимости; доза зидовудина может быть повышена до 200 мг каждые 4 ч. Дозу следует подбирать индивидуально — с учетом эффективности и переносимости.

Рак почки. Монотерапия: оптимальная доза и схема применения не установлены. Интрон А применяли п/к в дозах от 3 до 30 млн МЕ/м2 3 или 5 раз в неделю или ежедневно. Максимальный эффект наблюдался при п/к применении в дозах от 3–10 млн МЕ/м2 3 раза в неделю.

В комбинации с другими лекарственными средствами, такими как ИЛ-2: оптимальная доза не установлена. В комбинации с ИЛ-2 Интрон А применяли п/к в дозах от 3–20 млн МЕ/м2. В клинических исследованиях частота ответа на лечение была максимальной при п/к введении Интрона А в дозе 6 млн МЕ/м2 3 раза в неделю; дозу подбирали индивидуально во время лечения.

Карциноидные опухоли. Стандартная доза — 5 млн ME (3–9 млн ME) п/к 3 раза в неделю (через день). У пациентов с распространенным процессом может потребоваться применение дозы до 5 млн ME ежедневно. При хирургическом лечении терапию Интроном А временно приостанавливают — на время операции и восстановительного периода после нее. Терапию препаратом продолжают до тех пор, пока наблюдается клинический ответ на проводимое лечение.

Злокачественная меланома. Для индукции постоперационной ремиссии Интрон А — в/в в дозе 20 млн МЕ/м2/сут 5 дней в неделю на протяжении 4 нед. Рассчитанную таким образом дозу добавляют к 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят в виде инфузии в течение 20 мин. Лечение следует начинать в период до 56 дней после хирургического вмешательства. Для поддерживающей терапии рекомендуемая доза составляет 10 млн ME/м2 п/к 3 раза в неделю (через день) в течение 48 нед.

При развитии тяжелых побочных эффектов во время терапии Интроном А (в частности при снижении числа гранулоцитов менее 500/мм3 или повышении АЛТ/АСТ до значений, превышающих верхнюю границу нормы в 5 раз) применение препарата временно прекращают до нормализации показателей. Затем лечение возобновляют, используя дозу, уменьшенную на 50%. Если непереносимость сохраняется или число гранулоцитов уменьшается до 250/мм3, или активность АЛТ и/или ACT возрастает до значений, превышающих верхнюю границу нормы в 10 раз, препарат отменяют.

Хотя оптимальная (минимальная) доза для достижения адекватного клинического эффекта не установлена, Интрон А следует назначать в рекомендуемых дозах с учетом их возможной коррекции из-за токсического действия, как описано выше.

Правила приготовления и введения растворов

Перед введением необходимо визуально убедиться в отсутствии видимых частиц и изменения цвета раствора. Содержимое флакона или шприц-ручки используют для лечения только одного пациента.

Интрон А раствор для инъекций во флаконах можно использовать для в/в или п/к введения сразу же после набора из флакона необходимой дозы с помощью стерильного шприца для инъекций (стеклянного или пластикового).

Приготовление раствора для в/в введения. Инфузию следует проводить немедленно после приготовления раствора. Для измерения требуемой дозы препарата можно использовать флакон любого объема; при этом конечная концентрация интерферона альфа-2β в растворе натрия хлорида должна быть не менее 0,3 млн МЕ/мл. Соответствующую дозу препарата набирают из флакона, добавляют к 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида в мешок из ПВХ или стеклянный флакон для инфузий и вводят в/в капельно в течение 20 мин.

Недопустимо одновременное введение других препаратов вместе с Интроном А.

Применение других растворителей недопустимо.

Интрон А раствор для инъекций в шприц-ручках вводят п/к сразу же после присоединения иглы для инъекций и набора необходимой дозы.

Препарат следует достать из холодильника за 30 мин до проведения инъекции, чтобы раствор нагрелся до комнатной температуры (до 25 °C).

После вскрытия упаковки препарат рекомендуется использовать в течение 4 нед при условии хранения при температуре от 2 до 8 °C. Для введения каждой дозы следует использовать новую иглу. После инъекции иглу следует выбросить, а шприц-ручку немедленно поместить в холодильник.

Фармакодинамика

Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2β не известен, установлено, что он нарушает метаболизм клетки, в которую проник вирус. Это приводит к подавлению репликации вируса, а в случаях, когда репликация все же происходит, вирионы с поврежденным геномом не способны покинуть клетку.

Хронический гепатит В. Клинические исследования применения интерферона альфа-2β в течение 4–6 мес показывают, что терапия может привести к элиминации ДНК вируса гепатита В (HBV) и улучшению гистологической картины печени.

Хронический гепатит С. Применение Интрона А в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином изучали в 4 рандомизированных клинических исследованиях III фазы у 2552 пациентов с хроническим гепатитом С, не получавших ранее терапию интерфероном. В ходе исследований сравнивалась эффективность монотерапии или комбинированной терапии с рибавирином. Эффективность терапии определялась на основании отсутствия репликации вируса через 6 мес после окончания лечения.

Все пациенты имели хронический гепатит С, подтвержденный положительной полимеразной цепной реакцией (ПЦР-реакцией более 100 копий/мл) на РНК вируса гепатита С (HCV), данными биопсии печени с гистологическим подтверждением хронического гепатита и отсутствием какой-либо другой причины для его возникновения, и повышением активности АЛТ.

Интрон А назначали в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином. Большая часть пациентов получала лечение в течение 1 г. Все пациенты наблюдались в течение 6 мес после окончания терапии для определения продолжительности сохранения результатов.

Комбинированная терапия рибавирином и Интроном А значительно повышала эффективность терапии у всех подгрупп пациентов. Генотип HCV и количество РНК вируса перед началом терапии являются прогностическими факторами. Улучшение результатов при применении комбинированной терапии отмечают особенно у пациентов трудно поддающихся лечению (с генотипом 1 вируса и высоким содержанием РНК HCV в сыворотке крови).

Строгое соблюдение схемы проводимой терапии значительно улучшает результаты лечения. Независимо от генотипа вируса, пациенты, получившие 80% и более курсовой терапии (рибавирин + Интрон А) имели лучшие отдаленные результаты, чем пациенты, которые получили менее 80% курсовой терапии (устойчивый вирусологический ответ в 56% случаев по сравнению с 36% — по данным исследования CI98/580).

Лечение рецидивов: 345 пациентов получали в ходе исследований Интрон А в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином по поводу рецидива. У этой группы больных добавление рибавирина к Интрону А вызывало 10-кратное увеличение эффективности лечения по сравнению с монотерапией Интроном А (48,6 и 4,7%), что проявлялось элиминацией РНК HCV из сыворотки крови (менее 100 копий/мл при проведении ПЦР-реакции), уменьшением воспаления печени и нормализацией АЛТ. Причем эти результаты сохранялись через 6 мес после окончания терапии (устойчивый вирусологический ответ).

Фармакокинетика

Фармакокинетику Интрона А изучали у здоровых добровольцев при однократном введении в дозе 5 млн МЕ/м2 в/м, п/к и посредством в/в инфузии в течение 30 мин. Средние концентрации интерферона в сыворотке крови были сравнимы после п/к и в/м введения. При этом Сmax достигалась через 3–12 ч; T1/2 как после в/м, так и после п/к введения составил приблизительно 2–3 ч: содержание интерферона через 16–24 ч в сыворотке крови не определялось. Биодоступность препарата при п/к введении составила 100%.

После в/в введения концентрация интерферона в плазме достигала максимальных величин (135–273 МЕ/мл) в конце инфузии, затем снижалась несколько быстрее, чем после п/к или в/м инъекций, и не определялась через 4 ч после окончания инфузии; T1/2 составлял около 2 ч.

Концентрация интерферона в моче была ниже определяемой величины независимо от пути введения.

У пациентов, получавших Интрон А в ходе проведения контролируемых клинических исследований, определяли интерферон-нейтрализующие антитела. Частота их выявления составляла 2,9% у больных, получавших терапию Интроном А по поводу онкологического заболевания, и 6,2% у пациентов с хроническим гепатитом. Титры антител были низкими практически во всех случаях, а их выявление не связывалось со снижением эффективности терапии или другими аутоиммунными нарушениями.

Доклинические данные по безопасности препарата

Несмотря на то, что интерферон считается видоспецифичным веществом, были проведены исследования его токсичности у животных.

Введение человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2β в течение 3 мес не сопровождалось признаками токсичности у мышей, крыс, кроликов. Введение препарата обезьянам cynomolgus в течение 3 мес ежедневно в дозе 20·106 МЕ/кг/сут также не привело к появлению заметных признаков токсичности. Увеличение дозы у обезьян до 100·106 МЕ/кг/сут в течение 3 мес приводило к токсическому эффекту.

В исследованиях с применением интерферона у нечеловекообразных приматов наблюдались нарушения менструального цикла.

Результаты исследований влияния интерферона альфа-2β на репродуктивность у животных указывают на отсутствие тератогенного эффекта у крыс и кроликов. Препарат также не влияет на течение беременности, развитие плода и репродуктивную функцию у потомства крыс, получавших интерферон альфа-2β.

В исследованиях, проведенных на макаках-резусах, показано, что применение высоких доз (превышающих рекомендуемые в 90 и 180 раз) интерферона альфа-2β вызывает аборты.

При проведении соответствующих исследований не установлено мутагенного действия интерферона альфа-2β.

Показания к применению Интрон а 18млн.ме 1,2мл 1 шт. раствор для внутривенного и подкожного введения шприц-ручка

• лечение взрослых и детей (от 1 года) с хроническим гепатитом В с подтвержденной репликацией вируса гепатита В (наличие ДНК HBV или HBeAg в сыворотке крови) в сочетании с повышением активности АЛТ в плазме крови и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом печени;
• хронический гепатит С:
• монотерапия или в комбинации с рибавирином у взрослых больных, у которых повышена активность трансаминаз, отсутствуют признаки декомпенсации функции печени и определяется РНК HCV или антитела к вирусу гепатита С (anti-HCV) в сыворотке крови;
• у детей (от 3 лет) с компенсированным заболеванием печени, ранее не получавших лечение интерфероном альфа-2β, и у взрослых больных с рецидивом после терапии интерфероном альфа-2β (предпочтительнее в комбинации с рибавирином);

• монотерапия взрослых пациентов с ХМЛ при наличии филадельфийской хромосомы (Ph+) или транслокации bcr/abl (клинические данные показывают, что гематологическая ремиссия и цитогенетический ответ (большой/малый) достигается у большинства пациентов, при этом большой цитогенетический ответ определяют как количество Ph+-лейкозных клеток в костном мозге
• комбинированная терапия в сочетании с цитарабином (во время первых 12 мес лечения позволяет существенно увеличить число больших цитогенетических ответов и значительно увеличить общую выживаемость больных по сравнению с монотерапией интерфероном альфа-2β после 3 лет лечения);

Противопоказания

• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;
• тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелая аритмия);
• выраженные нарушения функции печени или почек, в т.ч. вызванные метастазами, хронический гепатит с циррозом печени в стадии декомпенсации, хронический гепатит у пациентов, получавших или получающих иммунодепрессанты (за исключением кратковременного курса терапии ГКС), аутоиммунный гепатит;
• эпилепсия и другие нарушения функции ЦНС, психические заболевания и расстройства у детей и подростков;
• аутоиммунное заболевание в анамнезе;
• применение иммунодепрессантов после трансплантации;
• заболевание щитовидной железы в случае, если оно не контролируется соответствующей терапией;
• клиренс креатинина ниже 50 мл/мин — при назначении в комбинации с рибавирином;
• беременность;
• период лактации;
• назначение мужчинам, партнерши которых беременны.

С осторожностью: психические заболевания в анамнезе.

При назначении Интрона А в комбинации с рибавирином следует также учитывать противопоказания, указанные в инструкции по применению рибавирина.

Применение Интрон а 18млн.ме 1,2мл 1 шт. раствор для внутривенного и подкожного введения шприц-ручка при беременности и кормлении грудью

Клинические данные о применении интерферона альфа-2β во время беременности отсутствуют.

В экспериментальных исследованиях на животных выявлено токсическое действие на репродуктивность. Значение этих данных для человека не известно.

Во время беременности Интрон А применяют только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяются ли компоненты препарата Интрон А с грудным молоком.

Из-за возможного риска нежелательных эффектов препарата у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, при необходимости применения препарата у матери следует прекратить кормление грудью.

Передозировка

До настоящего времени не описано случаев передозировки, сопровождающихся какими-либо клиническими симптомами.

Лечение: как и при передозировке любого ЛС — симптоматическая терапия, мониторирование функций жизненно важных органов, регулярный контроль состояния пациента.

Побочные действия Интрон а 18млн.ме 1,2мл 1 шт. раствор для внутривенного и подкожного введения шприц-ручка

В клинических исследованиях, проведенных при широком спектре показаний и с большим диапазоном доз (от 6 млн МЕ/м2 в неделю — при волосатоклеточном лейкозе; до 100 млн МЕ/м2 в неделю — при меланоме) наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями были лихорадка, усталость, головная боль, миалгия. Лихорадка и усталость проходили через 72 ч после прекращения введения препарата. Хотя лихорадка может быть одним из симптомов гриппоподобного синдрома, часто встречающегося при лечении интерферонами, следует провести обследование с тем, чтобы исключить другие возможные причины персистирующей лихорадки.

Приведенный ниже профиль безопасности был получен при проведении 4 клинических исследований у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших Интрон А в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином в течение 1 года. Все пациенты получали 3 млн ME Интрона А 3 раза в неделю.

В таблице 2 приведены нежелательные явления, отмечавшиеся с частотой большей или равной 10%, у пациентов, ранее нелеченных и получавших Интрон А (или Интрон А в комбинации с рибавирином) в течение 1 года. В основном, отмеченные нежелательные явления были легкими или умеренно выраженными.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся у пациентов с вирусным гепатитом С, соответствуют тем, которые были отмечены при применении Интрона А по другим показаниям с некоторым дозозависимым увеличением по частоте развития.

При применении Интрона А по другим показаниям (в клинических и вне клинических исследований) редко (>|1/10000,

Со стороны организма в целом: очень редко — отек лица.

Сообщалось об астенических состояниях (астении, недомогании и усталости), обезвоживании, сердцебиении, псориазе, грибковой инфекции и бактериальной инфекции (включая сепсис).

Со стороны иммунной системы: очень редко — саркоидоз или его обострение.

При применении альфа-интерферонов сообщалось о развитии различных аутоиммунных и опосредованных иммунной системой нарушений, в т.ч. идиопатической или тромботической тромбоцитопенической пурпуры, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, васкулита и синдрома Фогта-Коянаги-Харады.

Сообщалось о случаях острых реакций гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический аллергический отек и анафилаксию.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — аритмия (обычно возникала у пациентов с предшествующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе или с предшествующей кардиотоксической терапией), преходящая обратимая кардиомиопатия (отмечена у пациентов без отягощенного анамнеза со стороны сердечно-сосудистой системы); очень редко — артериальная гипотензия, ишемия миокарда и инфаркт миокарда.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко — суицидальные наклонности; очень редко — агрессивное поведение, в т.ч. направленное на других людей, суицидальные попытки, суицид, психоз (в т.ч. галлюцинации), нарушение сознания, нейропатия, полинейропатия, энцефалопатия, цереброваскулярная ишемия, цереброваскулярная геморрагия, периферическая невропатия, судороги.

Со стороны органа слуха: очень редко — нарушение слуха.

Со стороны эндокринной системы: очень редко — сахарный диабет, ухудшение течения имеющегося сахарного диабета.

Со стороны ЖКТ: очень редко — панкреатит, повышение аппетита, кровоточивость десен, колит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — гепатотоксичность (в т.ч. с летальным исходом).

Изменения со стороны зубов и периодонта. У пациентов, получавших комбинированную терапию Нитроном А и рибавирином, отмечались патологические изменения со стороны зубов и периодонта. Сухость во рту при длительной комбинированной терапии рибавирином и Интроном А может способствовать повреждению зубов и слизистой оболочки полости рта. Пациенты должны чистить зубы щеткой 2 раза в день и регулярно проходить осмотр у стоматолога. Кроме того, у некоторых пациентов может наблюдаться рвота.

Со стороны обмена веществ: редко — гипергликемия, гипертриглицеридемия.

Со стороны костно-мышечной системы: редко — рабдомиолиз (иногда тяжелый), судороги в ногах, боль в спине, миозит.

Со стороны кожи: очень редко — мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, некроз в месте инъекции.

Со стороны дыхательной системы: редко — пневмония; очень редко — легочные инфильтраты, пневмониты.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко — нефротический синдром, нарушение функции почек, почечная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения: очень редко при применении Интрона А в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином отмечались апластическая анемия и полная аплазия красного костного мозга.

Со стороны органа зрения: редко — кровоизлияние в сетчатку, очаговые изменения глазного дна, тромбоз артерий и вен сетчатки, снижение остроты зрения, уменьшение полей зрения, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва.

Клинически значимые изменения лабораторных показателей: (чаще отмечались при назначении препарата в дозах более 10 млн ME/сут) — снижение числа гранулоцитов и лейкоцитов, снижение уровня гемоглобина и числа тромбоцитов, повышение активности ЩФ, ЛДГ, уровня креатинина и азота мочевины сыворотки крови. Повышение активности АЛТ и ACT в плазме крови отмечается как патологическое при применении по всем показаниям, кроме гепатитов, а также у некоторых пациентов с хроническим гепатитом В при отсутствии ДНК HBV.

Если во время применения Интрона А по любому показанию развиваются нежелательные явления, следует уменьшить дозу или временно прервать лечение до тех пор, пока нежелательные явления не будут ликвидированы. Если развивается постоянная или повторная непереносимость при применении адекватного режима дозирования или заболевание прогрессирует, терапию Интроном А следует отменить.

Лекарственное взаимодействие

С осторожностью следует применять Интрон А одновременно с опиоидными анальгетиками, снотворными и седативными средствами, препаратами, потенциально оказывающими миелосупрессивный эффект, такими как зидовудин.

Интерфероны могут влиять на окислительные метаболические процессы. Это следует учитывать при одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися путем окисления (в т.ч. с производными ксантина — аминофиллином и теофиллином). При одновременном применении Интрона А с теофиллином необходимо контролировать концентрацию последнего в сыворотке крови и при необходимости корректировать режим дозирования.

При применении Интрона А в комбинации с химиотерапевтическими препаратами (цитарабин, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид) повышается риск развития токсических эффектов (их тяжести и продолжительности), которые могут быть угрожающими для жизни или привести к летальному исходу (вследствие повышенной токсичности при совместном применении препаратов).

При совместном применении Интрона А и гидроксимочевины может повышаться частота развития кожного васкулита.

Фармацевтическое взаимодействие. Интрон А нельзя смешивать с другими лекарственными веществами кроме 0,9% раствора натрия хлорида.

Противопоказания

Интрон А категорически запрещено принимать пациентам, в истории болезни которого имеются:

Инфаркт миокарда

• изменения в сердечно-сосудистой системе (тяжелая аритмия, инфаркт миокарда);
• аутоиммунные патологии;
• неврологические расстройства и психические отклонения;
• болезни эндокринной системы (если отсутствует эффективное лечение).

При подборе терапевтической схемы врач обязательно учитывает вероятность возникновения аллергической реакции. Интрон А, как и другие медикаментозные препараты, может спровоцировать появление неприятных симптомов из-за индивидуальной непереносимости его компонентов.

Также от него придется отказаться людям, планирующим зачатие или уже ожидающим ребенка (касается как женщин, так и мужчин). Это обусловлено тем, что интерферон альфа 2b оказывает негативное воздействие на репродуктивную систему. Весомым поводом для пересмотра схемы лечения становится:

• Функционирование печени в режиме декомпенсации (при хроническом гепатите, осложненном циррозом).
• Прием иммунодепрессантов (исключение: глюкокортикостероиды в течение непродолжительного курса).
• Клиренс креатинина, который составляет менее 50 мл/мин.
• Пожилой возраст. Пожилой возраст
• Вирус иммунодефицита (если в терапевтической схеме антиретровирусные препараты).
• Тяжелые формы хронических патологий (артериальная гипертензия, обструктивные патологии легких, миелосупрессия выраженного типа, сахарный диабет).
• Нарушения свертываемости крови.
• Псориаз, саркоидоз (интерфероны могут вызвать обострение).
• Прохождение химиотерапии.

Интрон А не рекомендуется совмещать с медикаментами из группы обезболивающих наркотического происхождения, миелосупрессорами, снотворными и успокоительными. Он влияет на метаболизм медикаментозных средств в организме и изменяет их фармакологическое действие. Поэтому самолечением заниматься категорически запрещено. При приеме Интрона А следует регулярно проходить клинические исследования для оценки эффективности терапевтической схемы. Это поможет своевременно провести ее коррекцию и предупредить передозировку.

Примечания[ | ]

1. Браун Т.А.
   Геномы/Пер. с англ. = Genomes. — М.-Ижевск: Институт компьютерных исследований, 2011. — 944 с. — ISBN 978-5-4344-0002-2.
2. Нуклеиновые кислоты: от А до Я / Б. Аппель [и др.]. — М.: Бином: Лаборатория знаний, 2013. — 413 с. — 700 экз. — ISBN 978-5-9963-0376-2.
3. Gilbert W.
   Why genes in pieces? (англ.) // Nature. — 1978. — Vol. 271, no. 5645. — P. 501—501. — doi:10.1038/271501a0.
4. Поверенная И. В., Ройтберг М. А.
   Сплайсосомные интроны: свойства, функции и эволюция (рус.) // Биохимия. — 2021. — Т. 85, № 7. — С. 851—862. — doi:10.31857/S0320972520070015.
5. Zhou Y. et al.
   GISSD: group I intron sequence and structure database (англ.) // Nucleic acids research. — 2008. — Vol. 36, no. suppl_1. — P. D31-D3. — doi:10.1093/nar/gkm766.
6. David Rearick, Ashwin Prakash, Andrew McSweeny, Samuel S. Shepard, Larisa Fedorova.
   Critical association of ncRNA with introns // Nucleic Acids Research. — 2011-3. — Т. 39, вып. 6. — С. 2357–2366. — ISSN 0305-1048. — doi:10.1093/nar/gkq1080.

Лекарственный состав

В основе Интрона А лежит высокоочищенный интерферон альфа 2b, который получают из рекомбинантной ДНК. Действующее вещество – белок, характеризующийся хорошей водорастворимостью. Интрон А реализуют в виде парентерального раствора, который разливают по флаконам из стекла. Дозировка разнится в зависимости от фармакологической активности препарата. В одной упаковке может быть 10, 18 и 25 млн МЕ/1 мл. Флакон помещают в картонную пачку.

Шприц-ручка

Интрон А также выпускают в шприц-ручках. В каждом приспособлении 6 доз, концентрация действующего вещества отличается (18 млн МЕ, 30 млн МЕ, 60 млн МЕ). Помимо шприц-ручки, в комплект входит 6 дезинфицирующих салфеток и 6 игл.

Эволюция[ | ]

Существуют две альтернативные теории, объясняющие происхождение и эволюцию сплайсосомных интронов: так называемые теории ранних интронов (РИ) и поздних интронов (ПИ). Теория РИ утверждает, что многочисленные интроны присутствовали в общих предках эу- и прокариот и, соответственно, интроны являются очень старыми структурами. Согласно этой модели, интроны были потеряны из генома прокариот. Также она предполагает, что ранние интроны способствовали рекомбинации экзонов, представляющих домены белков. ПИ утверждает, что интроны появились в генах относительно недавно, и инсерция интронов в геном произошла после разделения организмов на про- и эукариоты. Эта модель основывается на наблюдении, что сплайсосомные интроны есть только у эукариот.

Принцип действия на организм

Существует три группы интерферонов. Их классифицировали исходя из различий в строении молекулы. Интрон А представляет собой рекомбинантный интерферон альфа-2b. Он связывается с клеточной мембраной, вызывая тем самым цепную реакцию. Ее последним этапом становится нарушение синтеза белковых соединений и вирусной РНК в инфицированной клетке. Таким образом Интрон А:

• Изменяет свойства специфичных рецепторов.
• Препятствует адгезии вируса.
• Снижает риск инфицирования.
• Усиливает защитную функцию организма.
• Замедляет рост новообразований.
• Нормализует процесс неопластической трансформации клеток.

Рибавирин
При хроническом гепатите В с помощью Интрона А добиваются элиминации (гибели) ДНК возбудителя и улучшения результатов гистологии. У пациентов, страдающих от запущенного гепатита С, после комплексной терапии (интерферон альфа-2b и Рибавирин) отмечают стойкий вирусологический ответ.

Интрон А вводят подкожно, внутримышечно или внутривенно (с помощью капельницы). В первом случае биодоступность лекарственного средства будет равна 100%. Максимальную концентрацию действующего вещества в крови фиксируют через 6–12 часов после введения Интрона А. Во втором случае препарат проникает в кровь гораздо быстрее, что сказывается на продолжительности полезного действия. Уже через 4 часа после поступления Интрона А в организм его нет в плазме.

викторина

1. Какие организмы не имеют интронов?A. бактерии B. грибы C. простейшие одноклеточные организмы D. растения

Ответ на вопрос № 1

верно. Интроны встречаются только в эукариотических организмах. В то время как распространенность интронов варьирует между таксонами, они могут быть обнаружены во всех эукариотических типах.

2. Где происходит сращивание?A. цитозоль B. рибосомыC. ядроD. хлоропласты

Ответ на вопрос № 2

С верно. Сплайсинг или удаление интронов из пре-мРНК происходит в ядре. Сплайсинг является компонентом процессинга мРНК наряду с добавлением 5′-колпачка и 3′-поли-A-хвоста. После обработки зрелая мРНК транспортируется из ядра для трансляции.

3. Какие молекулы содержат интроны?A. пре-мРНКB. предварительно рРНКC. предварительно тРНКD. все вышеперечисленное

Ответ на вопрос № 3

D верно. Хотя интроны редки в пре-рРНК и редки в тРНК, они могут быть обнаружены как в этих, так и в молекулах пре-мРНК. Во многих организмах интроны распространены в пре-мРНК и обнаруживаются в более чем 90% генов человека и в аналогичной пропорции других геномов позвоночных.

Инструкция по применению

Схема лечения Интроном А напрямую зависит от выявленного диагноза и общего состояния пациента. Назначить препарат может только лечащий врач. Чтобы добиться положительного эффекта, необходимо соблюдать все его рекомендации. Дозировка, порядок приема и длительность терапии для каждого больного определяют в индивидуальном порядке.

Препарат назначается специалистом

Уколы ставят согласно правилам асептики. Перед введением лекарственного средства необходимо проверить его на отсутствие признаков, свидетельствующих о плохом качестве. К ним причисляют изменение цвета и наличие видимых частиц. Дозу набирают в шприц непосредственно перед осуществлением процедуры. В состав для инфузии, помимо Интрона А, входит физиологический раствор. Другие медикаменты в период внутривенного введения интерферона альфа 2b применять категорически запрещено. Иначе негативных последствий не избежать.

При использовании шприц-ручки все гораздо проще. Чтобы сделать инъекцию Интрона А, к приспособлению присоединяют иглу и набирают требуемую дозу. На последнем этапе остается лишь ввести препарат. Шприц-ручка годен на протяжении 28 дней после открытия. Потом его следует незамедлительно утилизировать. До наступления этого момента лекарство должно храниться в холодильнике.

При возникновении побочных действий нужно обратиться к доктору, он пересмотрит схему терапии. Чтобы устранить неприятные симптомы, снижают дозу или делают перерыв в лечении. Интрон А не вводят в охлажденном виде, раствор должен быть комнатной температуры. Лекарство рекомендуют доставать за 30 минут до процедуры.

Интрон А необходимо держать в месте, недоступном для детей и домашних животных. Срок годности зависит от формы выпуска. Препарат, реализуемый во флаконах, сохраняет свою эффективность в течение 2 лет. Шприц-ручки остаются годными на протяжении 15 месяцев. Температура хранения варьируется от 2 до 8 градусов по Цельсию. Лекарственный состав нельзя замораживать.

Литература[ | ]

• Gilbert W. Why genes in pieces? //Nature. – 1978. – Т. 271. – №. 5645. – С. 501-501.
• Roy S. W., Gilbert W. The evolution of spliceosomal introns: patterns, puzzles and progress //Nature Reviews Genetics. – 2006. – Т. 7. – №. 3. – С. 211-221.
• Gogarten J. P., Hilario E. Inteins, introns, and homing endonucleases: recent revelations about the life cycle of parasitic genetic elements //BMC evolutionary biology. – 2006. – Т. 6. – №. 1. – С. 1-5.
• Yandell M. et al. Large-scale trends in the evolution of gene structures within 11 animal genomes //PLoS Comput Biol. – 2006. – Т. 2. – №. 3. – С. e15.

Аналоги

При наличии противопоказаний к приему Интрон А заменяют аналогами. К ним причисляют следующие медикаменты:

Альтевир

• Альтевир;
• Инсиво;
• Альфарона;
• Бараклюд;
• Герпферон;
• Гепадиф;
• Гриппферон;
• Хаврикс;
• Лайфферон;
• Алфит-3;
• Реальдирон.

К этому списку добавляют Аллохол, Энджерикс В, Гепамерц, Эслидин, Энерлив, Копегус, Атоксил. Большинство аналогов Интрона А являются функциональными заменителями. У каждого из них имеются свои побочные эффекты и противопоказания, поэтому подбором аналога должен заниматься лечащий врач.

Интрон Структура

В общем, интроны намного длиннее экзонов; они могут составлять до 90% гена и иметь длину более 10000 нуклеотидов. Интроны преобладают в генах; более 90% человеческих генов содержат интроны со средним числом девяти интронов на ген.

Интрон – это участок ДНК, который начинается и заканчивается определенной серией нуклеотидов. Эти последовательности действуют как граница между интронами и экзонами и известны как сайты сплайсинга. Распознавание границы между кодирующей и некодирующей ДНК имеет решающее значение для создания функционирующих генов. У людей и большинства других позвоночных интроны начинаются с 5 ‘GUA и заканчиваются в CAG 3’. Существуют и другие консервативные последовательности, обнаруженные в интронах как позвоночных, так и беспозвоночных, включая точку ветвления, участвующую в формировании лариата (петли).