Инструкция по применению ДОПЕГИТ® (DOPEGYT®)

Форма выпуска и состав

Допегит выпускают в форме таблеток: серовато-белого или белого цвета, круглых, плоских, с фаской и надписью «DOPEGYT» на одной из сторон, без или почти без запаха (по 50 шт. в коричневых стеклянных флаконах, по 1 флакону в картонной пачке).

В состав 1 таблетки входит:

• Активное вещество: метилдопа – 250 мг (в форме метилдопы сесквигидрата – 282 мг);
• Вспомогательные компоненты: тальк – 6 мг; стеариновая кислота – 3 мг; кукурузный крахмал – 45,7 мг; карбоксиметилкрахмал натрия – 3,5 мг; этилцеллюлоза – 8,8 мг; стеарат магния – 1 мг.

Нежелательные последствия

Непредвиденные явления возможны в самом начале курса терапии или после титрования дозы. Распознать побочные симптомы можно по головной боли, упадке сил, замедленной реакции, ухудшению качества сна. После адаптации или уменьшения дозы состояние нормализуется самостоятельно. Список признаков побочных эффектов можно дополнить:

• Артралгией, миалгией;
• Болезнью Паркинсона, парестезией;
• Эпидермальным некролизом;
• Гиперпролактинемией, аменореей, гинекомастией;
• Лекарственной лихорадкой;
• Панкреатитом, васкулитом;
• Диспепсическими расстройствами;
• Нарушением ритма дефекации;
• Холестазом, желтухой;
• Перикардитом, прогрессированием ишемической болезни сердца;
• Миокардитом, ХСН.

После продолжительного курса анализы могут показать положительную реакцию на гуморальный иммунитет, что свидетельствует о иммунной гемолитической анемии.

Противопоказания

• Гемолитическая анемия;
• Депрессия;
• Феохромоцитома;
• Острый инфаркт миокарда;
• Цирроз печени, острый гепатит;
• Заболевания печени в анамнезе (при приеме метилдопы);
• Сопутствующая терапия ингибиторами моноаминоксидазы;
• Возраст до 3 лет;
• Гиперчувствительность к компонентам препарата.

Кормящим и беременным женщинам Допегит можно принимать только после оценки соотношения «польза/риск» для здоровья матери и ребенка.

Допегит следует принимать с осторожностью детям от 3 лет, пациентам пожилого возраста, а также больным с почечной недостаточностью (необходима коррекция дозы) и диэнцефальным синдромом.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь абсорбируется около 50% альфа-метилдопы.

Распределение

Незначительно (менее 20%) связывается с белками плазмы крови. Метилдопа проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита — альфа-метилнорадреналина и других метаболитов.

Выведение

Выводится в основном с мочой. Около 70% абсорбированного активного вещества выводится с мочой в виде метилдопы и его сульфоконъюгатов, остальное количество выводится с калом в виде метилдопы.

При нормальной функции почек T1/2 равен 1.7 ч. Активный компонент препарата полностью выводится из организма в течение 36 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При почечной недостаточности выведение метилдопы замедляется в соответствии со степенью нарушения функции почек. При тяжелом нарушении функции почек (без гемодиализа) T1/2 метилдопы увеличивается в 10 раз.

Метилдопа выводится при гемодиализе. 6-часовой гемодиализ может вывести из циркулирующей крови 60% всосавшейся дозы метилдопы, перитонеальный диализ в течение 20-30 ч выводит примерно 22-39%.

Способ применения и дозировка

Допегит следует принимать внутрь, возможен прием препарата до или после еды.

Режим дозирования врач устанавливает индивидуально.

Взрослым пациентам в первые 2 дня лечения Допегит рекомендуется принимать 2-3 раза в день по 0,25 г (1 таблетке). В дальнейшем в зависимости от степени снижения артериального давления дозу можно постепенно уменьшить или увеличить. Длительность перерывов между увеличением/уменьшением дозы не должна быть меньше 2 дней.

Из-за того, что в течение нескольких дней после начала лечения, а также при увеличении дозы, может возникать побочное седативное воздействие препарата, рекомендуется сначала увеличивать дозу, принимаемую в вечернее время.

Стандартная поддерживающая суточная доза Допегита составляет 0,5-2 г (максимально – 3 г), которую принимают в 2-4 приема. Если при приеме препарата в суточной дозе 2 г отмечается недостаточно эффективное понижение уровня артериального давления, Допегит рекомендуется принимать одновременно с другими антигипертензивными лекарственными средствами. Через 2-3 месяца лечения к активному веществу препарата (метилдопе) может выработаться толерантность. Эффективного понижения уровня артериального давления можно достигнуть путем увеличения дозы Допегита или сопутствующего применения диуретиков. После прекращения лечения артериальное давление, как правило, возвращается к исходному уровню через 48 часов без развития «эффекта рикошета».

Допегит могут применять больные, которые уже принимают другие антигипертензивные лекарственные средства, при условии их постепенной отмены. В этом случае начальная суточная доза Допегита не должна быть больше 0,5 г. По мере необходимости с перерывами не меньше 2 дней можно увеличивать дозу. Для осуществления плавного перехода может потребоваться коррекция доз гипотензивных препаратов.

Пожилым больным Допегит назначается в минимальной суточной дозе, не превышающей 0,25 г. При необходимости дозу постепенно увеличивают. Максимальная суточная доза – 2 г.

У этой группы больных чаще наблюдаются обмороки, что может быть связано с повышенной восприимчивостью к действию Допегита и выраженным атеросклеротическим поражением сосудов. Чтобы избежать возникновения обмороков, может потребоваться понижение дозы препарата.

Детям от 3 лет Допегит назначают в начальной суточной дозе 0,010 г/кг массы тела, которую делят на 2-4 приема. В случае необходимости, пока не будет достигнут желаемый эффект, дозу постепенно увеличивают. Максимальная суточная доза – 0,065 г/кг массы тела, но не больше 3 г в день.

Больным с легкой почечной недостаточностью (при скорости клубочковой фильтрации – 60-89 мл/мин/1,73 кв.м.) перерыв между приемами препарата нужно увеличить до 8 часов, со средней тяжестью (при скорости клубочковой фильтрации – 30-59 мл/мин/1,73 кв.м.) – до 8-12 часов, с тяжелой почечной недостаточностью (при скорости клубочковой фильтрации – менее 30 мл/мин/1,73 кв.м.) – до 12-24 часов.

После сеанса гемодиализа для профилактики увеличения уровня артериального давления рекомендуется принимать дополнительную дозу Допегита (0,25 г).

Фармакологические характеристики

Допегин – медикамент центральной сферы воздействия с антигипертензивными возможностями. После перорального применения стимулируются центральные тормозные пресинаптические альфа2-рецепторы, способствующие уменьшению симпатического тонуса. Под влиянием медикамента угнетается работоспособность ренина в крови, снижается и ОПСС.

Активный компонент лекарственного средства ингибирует синтез норадреналина, сокращает уровень серотонина и адреналина. Метилдопа на миокард непосредственно не воздействует, не способствует появлению тахикардии, как это часто бывает с другими гипотензивными медикаментами. При долговременном употреблении лекарства нормализуется АД, причем достигнутый уровень сохраняется как без физической активности, так и при адекватных мышечных нагрузках.

После употребления таблетки она быстро абсорбируется в ткани. Предельная концентрация активного компонента наблюдается спустя 6 ч. и удерживается 12-24 ч.

Побочные действия

В начале лечения, а также при увеличении дозы Допегита может наблюдаться головная боль, преходящие седативные эффекты, повышенная утомляемость и общая слабость.

Также при применении препарата возможно развитие нарушений со стороны некоторых систем организма, проявляющихся с различной частотой:

• Центральная нервная система: очень редко – паркинсонизм; в отдельных случаях – паралич Белла (периферический паралич лицевого нерва), непроизвольная хореоатетотическая двигательная активность, понижение интеллекта, снижение либидо, расстройства психики, (включая кошмарные сновидения, депрессию и легкий психоз), парестезии, симптомы недостаточности мозгового кровообращения, головная боль, головокружение, седативный эффект, повышенная утомляемость или общая слабость;
• Сердечно-сосудистая система: очень редко – перикардит, миокардит, прогрессирование стенокардии; в отдельных случаях – длительная гиперчувствительность каротидного синуса, застойная сердечная недостаточность, ортостатическая гипотензия (рекомендуется понижение дозы Допегита), увеличение массы тела, периферические отеки, синусовая брадикардия (как правило, увеличение массы тела и периферические отеки регрессируют на фоне терапии диуретиками. При появлении признаков сердечной недостаточности или при нарастании отеков прием препарата нужно прекратить);
• Пищеварительная система: очень редко – панкреатит; в отдельных случаях – рвота, колит, воспаление слюнных желез, диарея, запор, тошнота, вздутие живота, сухость слизистой оболочки рта, метеоризм, некротический гепатит, гепатит, желтуха, холестаз, темное окрашивание языка или боль;
• Дыхательная система: в отдельных случаях – заложенность носа;
• Эндокринная система: в отдельных случаях – гинекомастия, гиперпролактинемия, аменорея, галакторея;
• Костно-мышечная система: в отдельных случаях – миалгия, легкая боль в суставах с отеком или без него;
• Иммунная система: в отдельных случаях – волчаночный синдром, васкулит, эозинофилия, медикаментозная лихорадка;
• Кожные покровы: в отдельных случаях – сыпь, напоминающая лишай, токсический эпидермальный некролиз или экзема;
• Лабораторные показатели: очень часто – положительная проба Кумбса; редко – лейкопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения; в отдельных случаях – повышение активности печеночных трансаминаз, угнетение функции костного мозга, LE-клетки и ревматоидный фактор, повышенная концентрация мочевины в крови, положительные результаты тестов на антинуклеарные антитела;
• Прочие: в отдельных случаях – нарушения семяизвержения, импотенция.

Передозировка

Симптомы:

выраженная артериальная гипотензия, выраженная брадикардия, слабость, сонливость, заторможенность, тремор, головокружение, запор, метеоризм, диарея, тошнота, рвота, атония кишечника.

Лечение:

промывание желудка, стимуляция рвоты, предпринятые вскоре после приема препарата, могут уменьшить количество всосавшегося препарата. Необходим контроль ЧСС, ОЦК, электролитного баланса, функции кишечника и почек, а также головного мозга. При необходимости можно вводить симпатомиметики (например, эпинефрин).

Особые указания

В отдельных случаях во время терапии может развиваться гемолитическая анемия. При появлении симптомов заболевания нужно определить гематокрит и концентрацию гемоглобина. При подтверждении диагноза необходимо дополнительно оценить степень гемолиза. При развитии гемолитической анемии прием Допегита прекращают.

При продолжительной терапии может определяться положительная проба Кумбса. Если это явление не возникло на протяжении первого года приема Допегита, в дальнейшем его выявление маловероятно. Реже всего это нарушение наблюдается у больных, принимающих препарат в суточной дозе меньше 1 г. При выявлении положительной прямой пробы Кумбса на фоне приема препарата, нужно исключить наличие у пациента гемолитической анемии и определить клиническую значимость этого явления.

В редких случаях при применении Допегита может наблюдаться возникновение обратимой лейкопении и гранулоцитопении. Как правило, после прекращения лечения количество гранулоцитов возвращается к норме.

У некоторых больных в течение первых 21 дня терапии развивается лихорадка, которая в редких случаях сопровождается эозинофилией или повышением активности печеночных трансаминаз. Кроме того, применение Допегита может сопровождаться развитием желтухи, которая появляется в течение первых 2-3 месяцев терапии. В некоторых случаях возможно развитие холестаза и фатального некротического гепатита. При возникновении необъяснимой лихорадки рекомендуется определить активность печеночных трансаминаз и общий анализ крови с лейкоцитарной формулой.

При развитии желтухи, лихорадки или при повышении активности печеночных трансаминаз терапию нужно немедленно прекратить. Если появление этих симптомов связано с гиперчувствительностью к активному веществу препарата, то после отмены Допегита лихорадка исчезает, а функциональные печеночные пробы возвращаются к нормальным значениям. Таким пациентам возобновлять терапию не рекомендуется. Больным с патологией печени в анамнезе принимать Допегит нужно с особой осторожностью.

У некоторых больных во время терапии наблюдаются периферические отеки и увеличение массы тела. Такие побочные явления легко устраняются при помощи диуретиков. При появлении симптомов сердечной недостаточности и нарастании отеков терапию следует прекратить.

Принимающим Допегит пациентам может потребоваться понижение доз анестетиков. При развитии гипотонии во время проведения общей анестезии следует использовать терапию вазопрессорами.

При двустороннем поражении сосудов головного мозга (цереброваскулярной болезни) прием Допегита может сопровождаться непроизвольными хореоатетотическими движениями. В этом случае терапию прекращают.

Препарат следует применять с большой осторожностью при терапии больных печеночной порфирией и их близких родственников.

Допегит может воздействовать на результаты измерения концентрации мочевой кислоты, креатинина и аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови. Также возможно получение ложноположительных результатов определения содержания катехоламинов в моче флуоресцентным методом, что может осложнить диагностику феохромоцитомы.

Во время терапии употреблять алкогольные напитки не следует.

Прием Допегита может сопровождаться седативными эффектами, которые, как правило, носят преходящий характер и развиваются в начале терапии или при увеличении принимаемой дозы. В этом случае больным не следует выполнять работы, которые требуют повышенного внимания, например, управлять автотранспортом или механизмами.

Можно ли Допегит беременным

Клинические исследования воздействия медикамента на организм беременных не выявили осложнений при употреблении Допегита во 2-3-м триместрах беременности. Но в любом случае ответственность за выбор медикамента в гестационный период – зона ответственности врача, оценивающего пользу и потенциальный риск для женщины и ребенка.

Результаты исследования беременных на сроке от 26 недель показывают полное отсутствие нежелательных явлений после приема Доппегита.

В материнском молоке были выявлены остатки Допегита, поэтому на время лечения при грудном вскармливании ребенка целесообразно переводить на альтернативные варианты питания.

Лекарственное взаимодействие

Особой осторожности требует одновременное применение Допегита со следующими лекарственными средствами:

• Симпатомиметики, трициклические антидепрессанты, фенотиазины, препараты железа для приема внутрь, эстрогенные лекарственные средства, нестероидные противовоспалительные препараты: снижение антигипертензивного эффекта Допегита;
• Другие гипотензивные средства, общие анестетики, анксиолитические лекарственные средства, бета-адреноблокаторы, леводопа с карбидопой: усиление антигипертензивного эффекта Допегита;
• Леводопа, литий, антикоагулянты, этанол и другие препараты, угнетающие центральную нервную систему, галоперидол, бромокриптин: изменение эффектов этих препаратов и Допегита.

Применять одновременно Допегит с ингибиторами моноаминоксидазы нельзя.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

З особливою обережністю необхідно приймати Допегіт® у комбінації з будь-яким із зазначених нижче препаратів:

• симпатоміметики (можливе посилення вазопресорного ефекту);
• трициклічні антидепресанти;
• фенотіазини;
• препарати заліза для перорального застосування (біодоступність метилдопи може знижуватися);
• нестероїдні протизапальні засоби;
• естрогени.

Антигіпертензивна дія метилдопи посилюється при застосуванні з іншими антигіпертензивними препаратами, анестетиками.

При одночасному застосуванні з антигіпертензивними лікарськими засобами може спостерігатися ідіосинкразія.

Метилдопа і нижчевказані препарати можуть змінювати ефект один одного:

• літій (можливе посилення токсичності літію);
• леводопа [зменшення антипаркінсонічного ефекту, посилення несприятливого впливу на центральну нервову систему (ЦНС)];
• алкоголь та препарати, що пригнічують центральну нервову систему (посилюється –пригнічувальний вплив на центральну нервову систему);
• антикоагулянти (підвищується антикоагулянтний ефект, небезпека кровотечі);
• бромокриптин (може несприятливо впливати на концентрацію пролактину).

Передозування

Симптоми

: виражена артеріальна гіпотензія, виражена сонливість, слабкість, брадикардія, запаморочення, запор, здуття живота, метеоризм, діарея, нудота, блювання.

Лікування

: одразу після передозування – промивання шлунка; індукція блювання може зменшити кількість абсорбованого препарату. Якщо препарат уже всмоктався, виведенню його з сечею можуть сприяти внутрішньовенне вливання рідини. Необхідний пильний моніторинг серцевого ритму, об’єму крові, електролітного балансу, функцій кишечнику, ниркової та мозкової функції. Лікування симптоматичне.

Особливості щодо застосування

Перед початком лікування метилдопою необхідно зробити аналіз крові, а після перших 6–10 тижнів лікування провести тест Кумбса, який при тривалому лікуванні необхідно повторювати через кожні 0,5–1 рік. 10–20 % пацієнтів, які лікувалися метилдопою, мали позитивний тест Кумбса, особливо коли приймали більше 1 г метилдопи на добу протягом 0,5 –1 року.

Зустрічаються поодинокі випадки гемолітичної анемії під час лікування метилдопою. У разі появи симптомів анемії необхідно визначити рівень гемоглобіну та гематокриту. Якщо підтверджено наявність анемії, слід провести додаткові дослідження для визначення ступеня гемолізу. У разі виявлення гемолітичної анемії слід припинити прийом препарату Допегіт.

Після відміни препарату гемолітична анемія зникала. В деяких випадках було необхідне лікування стероїдами. Припинення лікування метилдопою (з або без застосування кортикостероїду) зазвичай призводить до швидкої ремісії. Однак траплялися поодинокі летальні випадки. Слід також враховувати можливість інших причин розвитку гемолітичної анемії. Якщо гемолітична анемія була спричинена метилдопою, прийом препарату слід припинити. Позитивний тест Кумбса стає негативним протягом кількох тижнів або місяців після припинення лікування метилдопою.

Позитивний тест Кумбса не є протипоказанням для терапії метилдопою. Якщо позитивний тест Кумбса визначається під час лікування метилдопою, лікар повинен виключити можливість гемолітичної анемії або визначити, чи має позитивний тест Кумбса якусь клінічну значимість. Може виникнути проблема, якщо пацієнт потребує переливання крові. У такому випадку слід провести прямий і непрямий тест Кумбса. При відсутності гемолітичної анемії буде позитивним лише прямий тест Кумбса. Якщо непрямий тест Кумбса також позитивний, можуть виникнути проблеми. У такому разі необхідна допомога фахівця з переливання крові або лікаря-гематолога.

У перші 6–12 тижнів лікування або у разі появи пропасниці нез’ясованого походження необхідно провести дослідження функції печінки. Якщо спостерігаються зміни у ферментній системі печінки або жовтяниця, слід припустити реакцію гіперчутливості, яка може спричинити холестаз, гепатоцелюлярне ушкодження або гепатит. Дуже рідко може спостерігатися некроз печінки з летальним наслідком. Тому, коли спостерігаються зміни у ферментній системі печінки або печінкова недостатність, лікування метилдопою слід негайно припинити. Ці пацієнти ніколи не повинні застосовувати метилдопу знову. Якщо температура тіла і показники функції печінки, порушені застосуванням метилдопи, повернулися до норми після припинення прийому препарату, метилдопу не слід більше призначати цим пацієнтам.

Пацієнти із захворюваннями печінки або порушеннями функції печінки в анамнезі при лікуванні метилдопою потребують особливої обережності.

Дуже рідко можуть розвиватися гранулоцитопенія та тромбоцитопенія. Вони зазвичай минають при припиненні лікування метилдопою.

У деяких пацієнтів при лікуванні метилдопою можуть з’явитися набряки або збільшитися маса тіла, що можна лікувати додаванням сечогінного засобу. Лікування метилдопою не слід продовжувати, якщо набряки збільшуються або розвиваються симптоми серцевої недостатності.

Метилдопа видаляється за допомогою діалізу. Тому після цієї процедури може рецидивувати артеріальна гіпертензія (див. також розділ «Спосіб застосування та дози»).

Оскільки метилдопа флуоресціює при тій же самій довжині хвилі, що й катехоламіни, у сечі може бути виявлена велика кількість катехоламінів, що вказує на розвиток феохромоцитоми. Важливо розпізнати цей феномен перед тим, як пацієнт із можливою феохромоцитомой піддається операції. Лікування метилдопою пацієнтів із катехоламін-секретуючими пухлинами, такими як феохромоцитома або параганглиома протипоказане.

Однак метилдопа не впливає на вимірювання ванілілмигдалевої кислоти (VMA).

Пацієнтам, які лікуються метилдопою, слід призначати нижчі дози анестетиків. Якщо під час анестезії розвинулась артеріальна гіпотензія, її можна контролювати застосуванням судинозвужувальних засобів. Адренергічні рецептори залишаються чутливими протягом лікування метилдопою (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У хворих із тяжким двостороннім цереброваскулярним захворюванням рідко можуть спостерігатися мимовільні патологічні рухи тіла. Тому, коли спостерігаються появи патологічнитх рухів, лікування метилдопою слід негайно припинити.

Метилдопу слід застосовувати з особливою обережністю хворим, близькі родичі яких страждають на печінкову порфірію.

Під час лікування метилдопою необхідно уникати вживання алкогольних напоїв.

Під час лікування метилдопою може спостерігатися зворотна лейкопенія, лихоманка.

Також спостерігається зміна лабораторних тестів, наприклад потемніння сечі через розпад метилдопи або її метаболітів.

Метилдопа може перешкоджати визначенню концентрації сечової кислоти в сечі за методом фосфотвольфрамата, креатиніну у сироватці крові за методом лужних пікрат і аспартатамінотансферази (AST (SGOT)) колориметричним методом.

Не повідомлялося щодо впливу метилдопи на визначення AST (SGOT) в спектрофотометричних методах.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Лікування артеріальної гіпертензії у вагітних жінок метилдопою повинно проходити під ретельним наглядом лікаря.

Під час лікування препаратом вагітних або жінок, які годують груддю не було виявлено шкідливого впливу на плід або новонародженого.

В опублікованих звітах про лікування метилдопою у всіх триместрах вагітності йдеться про імовірність віддаленого шкідливого впливу препарату на плід.

Метилдопа проникає через плацентарний бар’єр, у грудне молоко та пуповинну кров.

Хоча ніякої інформації про тератогенний вплив на плід не надходило, ризик впливу не слід виключати. Лікарський засіб можна призначати вагітним або жінкам, які планують вагітність, а також жінкам, які годують груддю, у разі якщо очікувана користь переважає потенційний ризик.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Під час лікування препаратом слід утримуватися від керування автотранспортом та потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують концентрації уваги.