Показание к применению
Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:
- инфекции нижних отделов дыхательных путей (в т.ч. бронхит, пневмония);
- инфекции верхних отделов дыхательных путей (в т.ч. фарингит, синусит);
- инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. фолликулит, воспаление подкожной клетчатки, рожа);
- диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare;
- локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium kansasii;
- острый средний отит.
Способ применения и дозы
Готовую суспензию следует принимать внутрь независимо от приема пищи (можно с молоком).
Для приготовления суспензии во флакон постепенно добавляют воду до метки, затем флакон встряхивают. Готовую суспензию можно хранить в течение 14 дней при комнатной температуре (от 15° до 30°С). Перед каждым приемом суспензию следует хорошо взболтать.
- Рекомендуемая суточная доза суспензии кларитромицина принемикобактериальных инфекциях у составляет 7.5 мг/кг 2 раза/сут. Максимальная доза — 500 мг 2 раза/сут. Обычная продолжительность лечения составляет 5-10 дней в зависимости от возбудителя и тяжести состояния пациента.
- У детей с диссеминированными или локальными микобактериальными инфекциями(М. avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii) рекомендуемая доза кларитромицина составляет 7.5-15 мг/кг 2 раза/сут.
Лечение кларитромицином следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. Кларитромицин следует назначать в комбинации с другими противомикробными препаратами, активными в отношении данных возбудителей.
Клацид
Кларитромицин угнетает активность изофермента CYP3A4 , что приводит к замедлению скорости метаболизма астемизола при их одновременном применении. Вследствие этого происходит увеличение интервала QT и повышение риска развития желудочковой ари.
Одновременный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и совместное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин совместно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии.
Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии с другими статинами. Рекомендуется применять статины, не зависящие от метаболизма изоферментов CYP3A (например, флувастатин). В случае необходимости совместного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии. При одновременном применении с аторвастатином умеренно повышается концентрация аторвастатина в плазме крови, повышается риск развития миопатии.
Препараты, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), способны индуцировать метаболизм кларитромицина, что может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина и снижению его эффективности. Необходимо контролировать плазменную концентрацию индуктора СYР3А, которая может повыситься из-за ингибирования CYP3A кларитромицином.
При совместном применении с рифабутином повышается концентрация рифабутина в плазме крови, увеличивается риск развития увеита, уменьшается концентрация кларитромицина в плазме крови.
При совместном применении с кларитромицином возможно повышение концентраций в плазме фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты.
Сильные индукторы изоферментов системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин способны ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме и ослаблять его терапевтический эффект, и вместе с тем повышать концентрацию 14-ОН-кларитромицина — метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов.
Концентрация кларитромицина в плазме снижается при применении этравирина, при этом повышается концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям MAC, может меняться общая активность в отношении их возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.
Фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 ч и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приеме ритонавира Cmax кларитромицина увеличилась на 31%, Cmin увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%, при этом концентрация его метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно снижалась. Ритонавир не следует совместно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/сут.
Кларитромицин, атазанавир, саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет их двунаправленное взаимодействие. При приеме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.
При одновременном применении с зидовудином несколько уменьшается биодоступность зидовудина.
Колхицин является субстратом как CYP3A, так и Р-гликопротеина. Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и Р-гликопротеина. При совместном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование P-гликопротеина и/или CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Следует контролировать развитие клинических симптомов отравления колхицином. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пожилых пациентов. Некоторые из описанных случаев происходили у пациентов с почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.
При совместном применении мидазолама и кларитромицина (внутрь по 500 мг 2 раза/сут), отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2.7 раза после в/в введения мидазолама и в 7 раз после перорального приема. Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения противопоказан. Если вместе с кларитромицином применяется в/в форма мидазолама, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.
При совместном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на ЦНС, например сонливость и спутанность сознания. При данной комбинации рекомендуется контролировать следить симптомы нарушения ЦНС.
При одновременном применении с варфарином возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина и повышение риска развития кровотечений.
Предполагается, что дигоксин является субстратом для P-гликопротеина. Известно, что кларитромицин ингибирует P-гликопротеин. При одновременном применении с дигоксином возможно значительное повышение концентрации дигоксина в плазме крови и риск развития гликозидной интоксикации.
Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при совместном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль ЭКГ на предмет увеличения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов. При постмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при совместном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида. Полагают, что возможно повышение концентрации дизопирамида в плазме крови вследствие ингибирования его метаболизма в печени под влиянием кларитромицина.
Совместный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут вызывал увеличение среднего значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина (Cmin) и AUC на 33% и 18% соответственно. При этом совместный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола не требуется.
Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет их двунаправленное взаимодействие. Кларитромицин может повышать концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол способен повышать плазменную концентрацию кларитромицина.
При одновременном применении с метилпреднизолоном — уменьшается клиренс метилпреднизолона; с преднизоном — описаны случаи развития острой мании и психоза.
При одновременном применении с омепразолом значительно повышается концентрация омепразола и незначительно повышается концентрация кларитромицина в плазме крови; с лансопразолом — возможны глоссит, стоматит и/или появление темной окраски языка.
При одновременном применении с сертралином — теоретически нельзя исключить развитие серотонинового синдрома; с теофиллином — возможно повышение концентрации теофиллина в плазме крови.
При одновременном применении с терфенадином возможно замедление скорости метаболизма терфенадина и повышение его концентрации в плазме крови, что может привести к увеличению интервала QT и повышению риска развития желудочковой ари.
Угнетение активности изофермента CYP3A4 под влиянием кларитромицина приводит к замедлению скорости метаболизма цизаприда при их одновременном применении. Вследствие этого увеличивается концентрация цизаприда в плазме крови и повышается риск развития угрожающих жизни нарушений сердечного ритма, включая желудочковые ари.
Первичный метаболизм толтеродина осуществляется при участии CYP2D6. Однако в части популяции, лишенной CYP2D6, метаболизм происходит при участии CYP3A. В этой группе населения подавление CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке. Поэтому у пациентов с низким уровнем CYP2D6-опосредованного метаболизма может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов CYP3А, таких как кларитромицин.
При совместном применении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изоферментов CYP3A кларитромицином, что может приводить к развитию гипогликемии. Полагают, что при одновременном применении с толбутамидом существует вероятность развития гипогликемии.
При одновременном применении с флуоксетином описан случай развития токсических эффектов, обусловленных действием флуоксетина.
При одновременном приеме кларитромицина с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами, необходимо соблюдать осторожность и контролировать функции вестибулярного и слухового аппаратов как во время терапии, так и после ее окончания.
При одновременном применении с циклоспорином повышается концентрация циклоспорина в плазме крови, возникает риск усиления побочного действия.
При одновременном применении с эрготамином, дигидроэрготамином описаны случаи усиления побочного действия эрготамина и дигидроэрготамина. Постмаркетинговые исследования показывают, что при совместном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано.
Каждый из этих ингибиторов ФДЭ метаболизируется, по крайней мере, частично, при участии CYP3A. В то же кларитромицин способен ингибировать CYP3A. Совместное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на ФДЭ. При данных комбинациях следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.
При одновременном применении кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина, также как и блокаторов кальциевых каналов, могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.
Противопоказания
- одновременный прием с астемизолом, цизапридом, пимозидом, терфенадином;
- одновременный прием с алкалоидами спорыньи, например, эрготамин, дигидроэрготамин;
- одновременный прием с мидазоламом для перорального применения;
- наличие в анамнезе удлинения интервала QT, желудочковой аритмии или желудочковой тахикардии типа «пируэт»;
- гипокалиемия (риск удлинения интервала QT);
- тяжелая печеночная недостаточность, протекающая одновременно с почечной недостаточностью;
- одновременный прием кларитромицина с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4 (ловастатин, симвастатин), в связи с повышением риска миопатии, включая рабдомиолиз;
- одновременный прием кларитромицина с колхицином у пациентов с нарушенной функцией печени или почек;
- холестатическая желтуха/гепатит в анамнезе, развившиеся при применении кларитромицина;
- порфирия;
- врожденная непереносимость фруктозы, недостаточность сахаразы-изомальтазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции;
- период лактации (грудного вскармливания);
- повышенная чувствительность к компонентам препарата и другим макролидам.
Инструкция по применению КЛАЦИД (KLACID) гранулы
Комбинации противопоказаны из-за возможного развития тяжелых последствий лекарственного взаимодействия
Повышение концентрации в плазме крови цизаприда, пимозида и терфенадина в сыворотке крови наблюдалось при их совместном применении с кларитромицином, что может привести к удлинению интервала QT и появлению аритмий, в т.ч. желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и желудочковой ари. Подобные эффекты отмечались и при совместном применении астемизола и других макролидов.
Одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциировалось с симптомами острого эрготизма, такими как вазоспазм и ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС.
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина
Влияние этих лекарственных средств на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, поэтому может понадобиться изменение дозы или применение альтернативной терапии.
Мощные индукторы изоферментом системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина — микробиологически активного метаболита. Т.к. микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОH-кларитромицина разная по отношению к различным бактериям, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за совместного применения кларитромицина и индукторов изоферментов системы цитохрома P450.
Css активного метаболита 14-ОH-кларитромицина значительно не изменялись при совместном применении с флуконазолом. Изменение дозы кларитромицина не требуется.
Применение ритонавира и кларитромицина приводило к значительному угнетению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалась на 31%. Cmin — на 182 %, AUC увеличивалась на 77%. Отмечалось полное угнетение образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за большого терапевтического диапазона уменьшение дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Для пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы:
- при КК 30-60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50%, при КК < 30 мл/мин — на 75 %. Кларитромицин в дозах, превышающих 1 г/сут, не следует применять вместе с ритонавиром.
Влияние кларитромицина на фармакокинетику других лекарственных средств
Существуют постмаркетинговые сообщения о развитии желудочковой тахикардии типа «пируэт», возникшей при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторирование для своевременного выявления удлинения интервала QТ. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями этих препаратов в сыворотке крови.
Совместное применение кларитромицина, известного ингибитора изофермента CYP3A, и препарата, главным образом метаболизирующегося данным изоферментом, может вызвать повышение концентрации этого препарата в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций.
Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина у пациентов, получающих терапию лекарственными препаратами, которые являются субстратами CYP3A, особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или интенсивно метаболизируется этим изоферментом.
У пациентов, получающих кларитромицин, может понадобиться изменение дозы, и, по возможности, тщательный мониторинг плазменной концентрации лекарственного средства, метаболизирующегося CYP3A.
Такие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же изоферментом CYP3A:
- алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина. теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другим изоферментом системы цитохрома Р450.
Как и другие макролиды, кларитромицин приводил к повышению концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как ловастатин и симвастатин. Редко сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении с этими препаратами.
Применение кларитромицина в комбинации с омепразолом у взрослых здоровых добровольцев приводило к повышению Css омепразола. При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 ч составило 5.2, при совместном применении омепразола с кларитромицином — 5.7.
Комбинированное применение кларитромицина и пероральных антикоагулянтов может потенцировать эффект последних, что требует тщательного контроля протромбинового времени.
Существует вероятность увеличения плазменных концентраций ингибиторов ФДЭ (силденафила, тадалфила и варденафила) при их совместном применении с кларитромицином, что может потребовать уменьшения дозы ингибиторов ФДЭ.
Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином.
Снижение дозы толтеродина может потребоваться при его применении с кларитромицином.
Следует избегать комбинированного применения перорального мидазолама и кларитромицина. При в/в введении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг пациента для своевременной коррекции дозы. Следует соблюдать те же меры предосторожности при применении других триазолбензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A , включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.
Имеются постмаркетинговые сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных реакций со стороны ЦНС (такие как сонливость и спутанность сознания) при совместном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможность увеличения фармакологических эффектов со стороны ЦНС.
Другие виды взаимодействия
Колхицин является субстратом изофермента CYP3A и Р-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны угнетать CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и/или CYP3А кларитромицином может вызвать повышение экспозиции колхицина. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов на предмет выявления клинических симптомов токсичности колхицина.
При постмаркетинговом наблюдении сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, получающих кларитромицин одновременно с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки гликозидной интоксикации, в т.ч. угрожающие жизни аритмии. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином.
Одновременное применение кларитромицина в форме таблеток немедленного высвобождения и зидовудина у ВИЧ-инфицированных пациентов может вызвать снижение Css зидовудина в сыворотке крови. Этого можно избежать путем соблюдения интервала между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксинозина у детей не сообщалось.
Возможно также двунаправленное лекарственное взаимодействие между кларитромицином и атазанавиром, итраконазолом, саквинавиром.
Сообщалось о развитии артериальной гипотензии, брадиаритмии и лактацидоза при совместном применении кларитромицина и верапамила.
