Инструкция по применению АРИКСТРА (ARIXTRA)

Форма выпуска и состав

Арикстра выпускается в форме раствора для внутривенного и подкожного или только подкожного введения: бесцветная, прозрачная или почти прозрачная жидкость (по 0,5 мл в стеклянных шприцах, по 5 шприцов в пластиковых поддонах, в картонной пачке 2 поддона).

Состав раствора на 1 шприц:

• действующее вещество: фондапаринукс натрия – 2,5 мг;
• вспомогательные компоненты: натрия хлорид, 0,01М раствор хлористоводородной кислоты/0,005М раствор натрия гидроксида, вода для инъекций.

Показания к применению

Арикстру применяют для лечения следующих заболеваний:

• тромбоз глубоких вен в стадии обострения;
• острый симптоматический тромбоз поверхностных вен нижних конечностей при отсутствии тромбоза глубоких вен;
• острый коронарный синдром с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST или нестабильная стенокардия (для предотвращения рефрактерной ишемии, инфаркта миокарда или сердечно-сосудистой смерти);
• острый коронарный синдром с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (для предотвращения повторного инфаркта и смерти у лиц, получающих тромболитическую терапию, или пациентов, которые первоначально не получали реперфузионное лечение);
• тромбоэмболия легочной артерии.

С целью профилактики препарат применяется в следующих случаях:

• венозные тромбоэмболические осложнения у лиц, которые подвергаются операциям на брюшной полости и имеют риски таких осложнений;
• венозные тромбоэмболические осложнения у пациентов, подвергающихся «большим» хирургическим ортопедическим операциям на нижних конечностях (замещение тазобедренного сустава, замещение коленного сустава, перелом костей тазобедренного сустава, в том числе длительная профилактика в послеоперационный период);
• венозные тромбоэмболические осложнения у лиц нехирургического профиля в случае наличия факторов риска подобных осложнений при ограничении подвижности в остром периоде болезни.

Арикстра (Arixtra)

Местами п/к введения

должны быть попеременно левая и правая переднебоковая поверхности передней брюшной стенки. Во избежание потери препарата не следует удалять пузырьки воздуха из шприца. Иглу следует вводить на всю длину перпендикулярно в складку кожи, зажатую между большим и указательным пальцами; складку кожи не разжимают в течение всего введения.

Препарат Арикстра предназначен для использования только под контролем врача. Пациенту разрешается самостоятельно проводить п/к инъекции только если врач сочтет это необходимым, с обязательным последующим наблюдением у врача и только после проведения соответствующего обучения технике проведения п/к инъекции.

При в/в введении

(первая доза только
у пациентов при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST
) препарат вводят непосредственно в катетер или с использованием мини-контейнеров с 0.9% раствором натрия хлорида (25 или 50 мл), в котором предварительно разводится препарат. Во избежание потери препарата не следует перед инъекцией удалять пузырьки воздуха из шприца. После инъекции катетер промыть достаточным количеством физиологического раствора, для обеспечения доставки полной дозы препарата. При введении с использованием мини-контейнеров инфузия должна проводиться 1-2 мин.

Взрослые

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений

Ортопедическая и полостная хирургия:

рекомендуемая доза препарата Арикстра составляет 2.5 мг п/к 1 раз/сут после операции.

Начальную дозу вводят не ранее, чем через 6 ч после завершения операции при условии состоятельного гемостаза.

Курс лечения продолжается в течение периода повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений, обычно до перевода пациента на амбулаторный режим, не менее 5-9 дней.

Опыт показывает, что для пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству по поводу перелома костей тазобедренного сустава,

продолжительность периода повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений превышает 9 дней. Для таких пациентов необходимо принять решение о продлении профилактического применения препарата Арикстра до 24 дней.

Пациенты нехирургического профиля с наличием факторов риска тромбоэмболических осложнений:

рекомендуемая доза препарата Арикстра составляет 2.5 мг п/к 1 раз/сут. Продолжительность лечения в этом случае составляет от 6 до 14 дней.

Лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Рекомендуемая доза препарата Арикстра для п/к введения 1 раз/сут составляет для пациентов с массой тела менее 50 кг

— 5 мг; для
пациентов с массой тела 50-100 кг
– 7.5 мг; для
пациентов с массой тела более 100 кг
— 10 мг.

Лечение должно продолжаться не менее 5 дней и прекращаться не раньше, чем будет возможен полный перевод на адекватную терапию пероральными антикоагулянтами, т.е. при достижении значений MHO от 2 до 3. Необходимо также как можно раньше добавить к лечению антагонисты витамина К, как правило, не позднее 72 ч. Обычно продолжительность курса препарата Арикстра составляет от 5 до 9 дней.

Лечение нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без подъема сегмента ST

Рекомендуемая доза составляет 2.5 мг п/к 1 раз/сут. Лечение следует начинать как можно раньше после установления диагноза и продолжать в течение 8 дней или до выписки пациента, если она произошла ранее, чем через 8 дней.

Если больному предполагается проведение ЧKB на фоне лечения фондапаринуксом натрия, в ходе ЧKB следует вводить нефракционированный гепарин (НФГ), согласно стандартной практике, принятой в данном лечебном учреждении; при этом необходимо учитывать риск геморрагических осложнений, который имеется у больного, и то, что на уровень этого риска влияет в т.ч. и время, прошедшее с момента введения последней дозы фондапаринукса натрия.

Время возобновления введения препарата Арикстра после удаления катетера следует определять на основании клинического состояния пациента. В клинических исследованиях лечение фондапаринуксом возобновлялось не ранее, чем через 2 ч после удаления катетера.

У пациентов, подвергающихся аортокоронарному шунтированию (АКШ), при возможности фондапаринукс натрия не вводят в течение 24 ч до операции; возобновлять введение фондапаринукса следует через 48 ч после АКШ.

Лечение инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST

Рекомендуемая доза составляет 2.5 мг 1 раз/сут. Первую дозу вводят в/в, все последующие – п/к. Лечение следует начинать как можно раньше после установления диагноза и продолжать в течение 8 дней или до выписки пациента, если она произошла ранее, чем через 8 дней.

Если больному предполагается проведение не первичного ЧKB на фоне лечения фондапаринуксом натрия, в ходе ЧKB следует вводить НФГ, согласно стандартной практике, принятой в данном лечебном учреждении; при этом необходимо учитывать риск геморрагических осложнений, который имеется у больного, и то, что на уровень этого риска влияет в т.ч. и время, прошедшее с момента введения последней дозы фондапаринукса натрия.

Время возобновления введения препарата Арикстра после удаления катетера следует определять на основании клинического состояния пациента. В клинических исследованиях лечение фондапаринуксом возобновлялось не ранее, чем через 3 ч после удаления катетера.

У пациентов, подвергающихся АКШ, при возможности фондапаринукс натрия не вводят в течение 24 ч до операции; возобновлять введение фондапаринукса следует через 48 ч после АКШ.

Лечение тромбоза поверхностных вен

Рекомендуемая доза препарата Арикстра составляет 2.5 мг п/к 1 раз/сут. Лечение следует начинать как можно раньше после установления диагноза (без сопутствующего тромбоза глубоких вен) и продолжать в течение 45 дней.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетические параметры фондапаринукса были охарактеризованы в фармакокинетическом анализе на основании данных забора крови у 24 детей. Назначение 0.1 мг/кг/массы тела п/к 1 раз/сут у детей основано на аналогичной экспозиции фондапаринукса, наблюдаемой у взрослых при введении рекомендуемых доз для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

Пациенты пожилого возраста (старше 75 лет)

Препарат Арикстра следует применять с острожностью у пожилых пациентов, т. к. с возрастом возможно снижение функции почек. У пожилых пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству, необходимо строго соблюдать время введения первой дозы препарата Арикстра.

Пациенты с массой тела менее 50 кг

У пациентов с массой тела менее 50 кг имеется риск развития кровотечения. У таких пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству, необходимо строго соблюдать время введения первой дозы препарата Арикстра.

Пациенты с нарушением функции почек

Профилактика венозной тромбоэмболии

Для пациентов с КК более 30 мл/мин

коррекция дозы не требуется.

У пациентов с КК от 20 до 30 мл/мин

, а также у тех пациентов, для которых польза от применения фондапаринукса натрия превышает риск его использования, рекомендуемая дозировка препарата составляет 1.5 мг 1 раз/сут или по 2.5 мг через день (т.е. приблизительно с интервалом в 48 ч).

У пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству, необходимо строго соблюдать время введения первой дозы препарата Арикстра.

Лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии

Для пациентов с
КК 30 мл/мин и более
коррекция дозы препарата Арикстра не требуется.

Пациентам с КК менее 30 мл/мин

назначать фондапаринукс натрия не следует.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без/с подъемом сегмента ST

Применение препарата Арикстра не рекомендовано для применения у пациентов с КК менее 20 мл/мин

. Коррекция дозы не требуется у
пациентов с КК 20 мл/мин и более
.

Лечение тромбоза поверхностных вен

Для пациентов с КК более 30 мл/мин

коррекция дозы не требуется.

У пациентов с КК от 30 до 50 мл/мин

можно применять препарат Арикстра с осторожностью.

Пациентам с КК менее 30 мл/мин

назначать фондапаринукс натрия не следует.

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести

коррекции доз препарата Арикстра не требуется.
Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью
препарат Арикстра следует назначать с осторожностью.

Инструкция по использованию препарата

Техника п/к введения

1. Следует принять положение «сидя» или «лежа». Выберать место в нижней части живота, как минимум 5 см ниже пупка.

Предпочтительно вводить препарат в правую и левую стороны передней брюшной стенки поочередно (это поможет уменьшить дискомфорт в месте инъекции). Допускается введение в бедро.

2. Снять защитный колпачок, сначала прокрутив, а затем потянув его по прямой линии от тела шприца. Примечание: не прикасаться к игле после снятия колпачка и не допускать контакта открытой иглы с любыми поверхностями. Допускается появление пузырьков воздуха, не следует удалять их из шприца перед инъекцией.

3. Держать шприц крепко. Иглу следует вводить перпендикулярно, а не под углом, на всю длину в защемленную складку кожи, которую необходимо удерживать большим и указательным пальцами до окончания введения раствора. Затем аккуратно удаляют иглу. Не следует растирать место введения препарата после инъекции.

4. После выполнения инъекции на использованный шприц устанавливается система защиты: удерживая использованный шприц в одной руке за защитный корпус, другой рукой тянуть за держатель для высвобождения защелки и сдвигания корпуса для защиты иглы до слышимого щелчка, обозначающего фиучацию защитного корпуса.

После этого шприц может быть подвергнут утилизации в соответствии с обычной процедурой удаления медицинских отходов.

Противопоказания

Абсолютные:

• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20 мл/мин);
• острый бактериальный эндокардит;
• клинически значимое активное кровотечение;
• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

Прием не рекомендуется:

• проведение процедуры первичного ЧКВ (чрескожного коронарного вмешательства) у лиц с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (непосредственно перед и во время проведения процедуры);
• проведение непервичного ЧКВ у лиц с инфарктом миокарда без подъема и с подъемом сегмента ST.

Относительные (препарат Арикстра применяют с осторожностью):

• обострение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и желудка;
• тяжелые нарушения функции печени;
• недавно перенесенные внутричерепные кровоизлияния;
• приобретенные или врожденные нарушения свертывающей системы крови (в форме кровоточивости);
• недавно перенесенные хирургические операции на спинном или головном мозге;
• недавно перенесенные офтальмологические операции;
• умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/мин);
• масса тела пациента менее 50 кг (в связи с высоким риском кровотечения);
• пожилой возраст старше 75 лет (в связи с высоким риском кровотечения);
• одновременное применение с препаратами, увеличивающими риск кровотечения.

Применение препарата при беременности допускается только в случае, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает потенциальный риск для плода.

В период лактации (грудного вскармливания) использование Арикстры не рекомендуется.

Особые указания по применению препарата Арикстра

Препарат не следует применять для в/м введения. Чрескожное коронарное вмешательство и риск возникновения тромбоза направляющего катетера. Для лечения пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, у которых проводится первичное чрескожное коронарное вмешательство, применять Арикстру до и во время процедуры не рекомендуют. Для лечения пациентов с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST и инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, у которых проводят непервичное чрескожное коронарное вмешательство, применять Арикстру как самостоятельный антикоагулянт в период вмешательства не рекомендуют. Согласно существующим рекомендациям следует применять нефракционированный гепарин. Данные относительно применения нефракционированного гепарина в период непервичного чрескожного коронарного вмешательства у пациентов, получающих лечение Арикстрой, ограничены. У тех пациентов, которым проведено непервичное чрескожное коронарное вмешательство через 6–24 ч после введения последней дозы фондапаринукса, средняя доза нефракционированного гепарина составляла 8000 МЕ, частота возникновения значительных кровотечений — 2% (2/98). У пациентов, которым провели непервичное чрескожное коронарное вмешательство меньше чем через 6 ч после введения последней дозы фондапаринукса, средняя доза нефракционированного гепарина составляла 5000 МЕ и частота возникновения значительных кровотечений — 4,1% (2/49). По данным клинических исследований продемонстрирован низкий, но повышающийся риск возникновения тромбоза направляющего катетера у пациентов, получающих терапию одним фондапаринуксом в качестве антикоагулянта в период чрескожного коронарного вмешательства, по сравнению с контрольной группой. Частота этих случаев при непервичном чрескожном коронарном вмешательстве у пациентов с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST составила 1,0% по сравнению с 0,3% (фондапаринукс против эноксапарина) и при первичном коронарном вмешательстве у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST — 1,2% против 0% (фондапаринукс в сравнении контроля). Кровотечение. Препарат Арикстра, как и другие антикоагулянты, следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском возникновения кровотечения, таким как врожденные или приобретенные нарушения системы свертывания крови в виде кровотечений, пептическая язва желудка или кишечника в фазе обострения, недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние, в ближайшее время после хирургического вмешательства на головном или спинном мозге или офтальмологических операций. Профилактика и лечение венозных тромбоэмболий. Препараты, повышающие риск кровотечения, не следует применять одновременно с Арикстрой, за исключением антагонистов витамина К, используемых для лечения венозных тромбоэмболий. Если такое сочетанное применение необходимо, его следует проводить под тщательным контролем. Профилактика венозных тромбоэмболий после хирургических вмешательств (время введения первой дозы Арикстры). Необходимо строго придерживаться времени введения первой дозы Арикстры, которую необходимо ввести не ранее чем через 6 ч после завершения операции и только после достижения гемостаза. Назначение Арикстры ранее чем через 6 ч может быть связано с повышенным риском развития тяжелого кровотечения. К группам повышенного риска относят пациентов в возрасте старше 75 лет, с массой тела ≤50 кг, умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина — ≤50 мл/мин). Нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъема сегмента ST и инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Арикстру необходимо с осторожностью применять для лечения пациентов, одновременно получающих другие препараты, повышающие риск кровотечений (такие как антагонисты рецепторов GР IIb/IIIа или тромболитики). Эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. При применении Арикстры одновременно с проведением эпидуральной анестезии или люмбальной пункции существует риск появления эпидуральных или субдуральных спинальных гематом, которые могут вызвать длительный или стойкий паралич. Риск этих редких явлений повышается при применении после операции постоянных эпидуральных катетеров или одновременном введении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Пациенты пожилого возраста. Риск возникновения кровотечения у пациентов пожилого возраста выше, чем у других пациентов. Поскольку функция почек обычно с возрастом ухудшается, у пациентов пожилого возраста выведение фондапаринукса может быть снижено и таким образом экспозиция препарата увеличена. Поэтому препарат Арикстра следует применять с осторожностью у больных пожилого возраста (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Недостаточная масса тела. У пациентов, масса тела которых ≤50 кг, существует высокий риск возникновения кровотечения. Элиминация фондапаринукса снижается с уменьшением массы тела. У таких пациентов Арикстру следует применять с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Нарушение функции почек. Время выведения фондапаринукса сокращается с повышением тяжести почечной недостаточности и ассоциируется с повышением риска развития кровотечений. У пациентов с почечной недостаточностью, особенно с клиренсом креатинина ≤30 мл/мин, повышен риск возникновения как значительных кровотечений, так и венозных тромбоэмболий. Нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без подъема сегмента ST и инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Клинические данные относительно применения фондапаринукса для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST и инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у больных с клиренсом креатинина в диапазоне 20–30 мл/мин ограничены. Поэтому возможность применения оценивается с точки зрения соотношения польза/риск. Арикстра не рекомендуется для применения у пациентов с клиренсом креатинина ≤20 мл/мин. Тяжелая печеночная недостаточность. У пациентов с повышенным протромбиновым временем Арикстру следует применять с осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения в связи с недостаточностью факторов коагуляции у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Фондапаринукс не связывается с фактором IV тромбоцитов и перекрестно не реагирует с плазмой крови пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией. Препарат Арикстра следует с осторожностью применять у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе. Эффективность и безопасность применения Арикстры для лечения пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией типа II не изучали. Получены единичные сообщения о развитии гепарин-индуцированной тромбоцитопении у пациентов, получавших лечение фондапаринуксом. Связь между терапией Арикстрой и возникновением гепарин-индуцированной тромбоцитопении до настоящего времени не установлена. Аллергия на латекс. Защитный колпачок на игле предварительно наполненного шприца содержит резину из натурального латекса, который может быть причиной аллергических реакций при повышенной чувствительности к латексу. Период беременности и кормления грудью. Клинический опыт относительно применения препарата в период беременности и кормления грудью на сегодня ограничен, поэтому Арикстру не следует назначать в этот период, за исключением случаев, когда ожидаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода. Арикстра экскретируется в молоко крыс, но не известно, проникает ли препарат в грудное молоко женщины. На протяжении лечения препаратом кормление грудью следует прекратить. Влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнять работы, требующие повышенного внимания. Исследований по изучению влияния препарата не проводили.

Способ применения и дозировка

Препарат Арикстра вводят подкожно (п/к) или внутривенно (в/в) под контролем врача.

Подкожные инъекции выполняются попеременно в левую и правую переднебоковую поверхность передней брюшной стенки. Иглу вводят на всю длину в складку кожи, которую зажимают большим и указательным пальцами и не разжимают во время введения.

При внутривенном введении раствор Арикстра вводят в катетер или используют мини-контейнеры на 25 или 50 мл с 0,9% раствором хлорида натрия, в котором предварительно разводят препарат. После инъекции следует промыть катетер достаточным количеством изотонического раствора хлорида натрия с целью обеспечения доставки полной дозы препарата. Если для введения используются мини-контейнеры, длительность инфузии должна составлять 1-2 минуты.

Рекомендуемые дозы и продолжительность лечения препаратом Арикстра у взрослых пациентов:

• тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии: п/к по 5 мг (пациенты с массой тела менее 50 кг), 7,5 мг (пациенты с массой тела 50-100 кг) или 10 мг (пациенты с массой тела более 100 кг) один раз в сутки. Не позднее 72 часов от начала лечения следует добавить к терапии антагонисты витамина K. Продолжительность лечения – 5-9 дней;
• тромбоз поверхностных вен: п/к по 2,5 мг один раз в сутки. Лечение начинают как можно раньше и продолжают в течение 45 дней;
• нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST: п/к по 2,5 мг один раз в сутки. Лечение начинают как можно раньше и продолжают в течение 8 дней, а в случае более ранней выписки пациента – до момента выписки. При проведении ЧКВ на фоне лечения препаратом Арикстра пациенту следует также вводить нефракционированный гепарин. При АКШ (аортокоронарном шунтировании) фондапаринукс натрия нежелательно вводить в течение суток до операции; возобновляют введение препарата через двое суток после АКШ;
• инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: по 2,5 мг один раз в сутки. Первую дозу следует вводить в/в, все последующие дозы – п/к. Лечение начинают как можно раньше и продолжают в течение 8 дней, а в случае более ранней выписки пациента – до момента выписки. При проведении ЧКВ на фоне лечения препаратом Арикстра пациенту следует также вводить нефракционированный гепарин. При АКШ фондапаринукс натрия нежелательно вводить в течение суток до операции; возобновляют введение препарата через двое суток после АКШ;
• профилактика венозных тромбоэмболических осложнений: п/к по 2,5 мг один раз в сутки после операции. Первую дозу препарата вводят не ранее, чем через 6 часов после окончания операции, а также при условии самостоятельного гемостаза. Продолжительность лечения не менее 5-9 дней. У пациентов с переломом костей тазобедренного сустава, после операции терапия может быть продолжена до 24 дней. У пациентов нехирургического профиля с факторами риска тромбоэмболических осложнений продолжительность применения препарата составляет 6-14 дней.

Специальные исследования по применению Арикстры в детском и подростковом возрасте до 17 лет не проводились.

Назначение фондапаринукс натрия детям для терапии тромбоэмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен проводится в дозах, аналогичных применяемым у взрослых пациентов – п/к 0,1 мг/кг/массы тела 1 раз в сутки.

Фармакологические свойства препарата Арикстра

Фармакодинамика. Фондапаринукс содиум (α-d-глюкопиранозид, метил О-2-дезокси-6-О-сульфо-2-(сульфоамино)-α-d-глюкопиранозил-(1→4)-О-β-d-глюкопирануронозил-(1→4)-О-2-дезокси-3,3-ди-О-сульфо-2-(сульфоамино)-α-d-глюкопиранозил-(1→4)-О-2-О-сульфо-(-L-идопирануронозил-(1→4)-2-дезокси-2-(сульфоамино), 6-(гидросульфат), деканатриевая соль) является синтетическим селективным ингибитором активированного фактора Х (Ха). Антитромботическая активность фондапаринукса — результат селективного угнетения фактора Ха, опосредованного антитромбином III (АТ III). Избирательно связываясь с АТ III, фондапаринукс потенцирует (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха антитромбином III. Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Фондапаринукс не инактивирует тромбин (активированный фактор IIа) и не оказывает действия на тромбоциты. В дозе 2,5 мг препарат Арикстра 2,5 мг/0,5 мл не влияет на результаты обычных коагуляционных тестов, таких как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), активированное время свертывания или протромбиновое время/международное нормализованное соотношение (INR) в плазме крови, время кровотечения и фибринолитическая активность. Однако были получены единичные сообщения об увеличении АЧТВ при применении 2,5 мг препарата. Фондапаринукс не вступает в перекрестные реакции с сывороткой крови больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией. Фармакокинетика. Всасывыние. После п/к введения фондапаринукс быстро всасывается (абсолютная биодоступность — 100%). При однократном п/к введении в дозе 2,5 мг фондапаринукса молодым здоровым добровольцам максимальная концентрация в плазме крови (в среднем 0,34 мг/л) достигалась через 2 ч после введения препарата. Концентрация в плазме крови, составляющая половину максимальной, достигается через 25 мин после введения. У здоровых лиц пожилого возраста фармакокинетика фондапаринукса линейная в диапазоне доз 2–8 мг п/к. При введении 1 раз в сутки устойчивая равновесная концентрация в плазме крови достигается через 3–4 дня при повышении в 1,3 раза максимальной концентрации и AUC. После однократного в/в болюсного введения препарата здоровым добровольцам пожилого возраста фармакокинетический профиль фондапаринукса имеет линейный характер в пределах терапевтических доз. Средние (СV%) фармакокинетические параметры фондапаринукса в равновесном состоянии у пациентов, перенесших операции на тазобедренном суставе и получавших фондапаринукс в дозе 2,5 мг/сут, составляли: максимальная концентрация в плазме крови — 0,39 мг/л (31%), время ее достижения — 2,8 ч (18%), минимальная концентрация — 0,14 мг/л (56%). У пациентов пожилого возраста, перенесших операции по поводу перелома бедренной кости, равновесные концентрации фондапаринукса составили: максимальная — 0,50 мг/л (32%), минимальная — 0,19 мг/л (58%). Распределение. У здоровых добровольцев после п/к и в/в введения фондапаринукс распределяется таким образом, что большая его часть находится в крови и лишь незначительный объем — в экстрасосудистой жидкости. Объем распределения фондапаринукса составляет (7–11 л). In vitro фондапаринукс в высокой степени (не менее 94%) и специфически связывается с белком АТ III. Связывание фондапаринукса с другими белками плазмы крови, в том числе с тромбоцитарным фактором IV и эритроцитами незначительное. Метаболизм. In vivo метаболизм фондапаринукса не изучали, поскольку у пациентов с нормальной функцией почек большая часть введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Выведение. Фондапаринукс выводится главным образом почками в неизмененном виде, у здоровых лиц 64–77% однократной дозы выводится с мочой в течение 72 ч. Период полувыведения составляет около 17 ч у молодых здоровых людей и около 21 ч — у здоровых лиц пожилого возраста. У пациентов с нормальной функцией почек средний клиренс фондапаринукса — 7,82 мл/мин. Особые группы пациентов. Нарушение функции почек. Фондапаринукс выводится медленнее у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку выведение препарата осуществляется главным образом почками в неизмененном виде. У пациентов, получающих профилактическое лечение после операции по поводу перелома бедра или эндопротезирования тазобедренного сустава, общий клиренс фондапаринукса приблизительно на 25% ниже у пациентов с незначительным нарушением функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин), приблизительно на 40% ниже у пациентов с умеренным нарушеним функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и на 55% ниже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Соответственно окончательный период полувыведения составлял 29 ч при умеренной и 72 ч при тяжелой почечной недостаточности. Аналогичную взаимосвязь между клиренсом фондапаринукса и степенью тяжести почечной недостаточности отмечали при лечении пациентов с тромбозом глубоких вен. Профилактика венозных тромбоэмболий. По данным исследований пациентов, которые получали лечение фондапаринуксом при проведении обширных ортопедических операций на нижних конечностях, включая пациентов с клиренсом креатинина ≤23,5 мл/мин, была разработана популяционная фармакокинетическая модель. Фармакокинетическое моделирование с применением данной модели показало, что прогнозируемый средний уровень фондапаринукса у пациентов с клиренсом креатинина 20–30 мл/мин, применявших 1,5 мг препарата 1 раз в сутки или 2,5 мг через день, был подобен таковому у пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени (клиренс креатинина 30–80 мг/мин), применявших 2,5 мг фондапаринукса 1 раз в сутки. Нарушение функции печени. В соответствии с фармакокинетикой препарата, ожидают, что концентрация несвязанного фондапаринукса останется без изменений у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени и поэтому, нет необходимости корректировать дозу. После однократного п/к введения фондапаринукса пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по шкале Чайлд — Пью) Cmax и AUC фондапаринукса уменьшались на 22% и 39% соответственно, в сравнении с пациентами без нарушения функции почек. Более низкая концентрация фондапаринукса в плазме крови объясняется снижением степени связывания с АТ III, поскольку у пациентов с печеночной недостаточностью концентрация АТ III в плазме крови ниже. Таким образом, результатом этого является увеличение почечного клиренса фондапаринукса. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности фармакокинетика фондапаринукса не изучалась. Дети. Применение фондапаринукса у детей не изучали. Пациенты пожилого возраста. Выведение фондапаринукса у пациентов в возрасте старше 75 лет снижено. По результатам исследований применения фондапаринукса в дозе 2,5 мг профилактически после операции по поводу перелома бедра или эндопротезирования тазобедренного сустава общий клиренс фондапаринукса приблизительно на 25% ниже у больных в возрасте старше 75 лет по сравнению с пациентами в возрасте младше 65 лет. Аналогичную взаимосвязь между клиренсом фондапаринукса и возрастом отмечали при лечении пациентов с тромбозом глубоких вен. Пол. Фармакокинетика препарата не отличается в зависимости от половой принадлежности. Раса. Исследований по изучению фармакокинетики у представителей различных рас не проводили. Однако результаты исследований при участии здоровых представителей монголоидной расы не продемонстрировали расхождений в фармакокинетическом профиле по сравнению со здоровыми представителями европеоидной расы. Не отмечено расхождений в клиренсе препарата из плазмы крови больных негроидной и европеоидной расы, перенесших ортопедические операции. Масса тела. У пациентов с массой тела ≤50 кг общий клиренс фондапаринукса снижен на 30%. Клиренс фондапаринукса повышается с увеличением массы тела (9% на каждые 10 кг массы тела).

Побочные действия

• нервная система: иногда – головные боли; редко – сонливость, головокружение, тревога, потеря или спутанность сознания;
• пищеварительная система: иногда – рвота и тошнота; редко – гастрит, диарея или запор, диспепсия, боли в животе;
• печень и желчевыводящие пути: иногда – повышение концентрации печеночных ферментов в крови, аномальные результаты печеночных проб; редко – увеличение концентрации билирубина;
• сердечно-сосудистая система: редко – понижение артериального давления;
• система кроветворения: часто – пурпура, различные кровотечения, анемия; иногда – тромбоцитемия, нарушение свертываемости, тромбоцитопения, аномалия тромбоцитов;
• дыхательная система: редко – кашель, одышка;
• обмен веществ: редко – гипокалиемия;
• кожа и подкожно-жировая клетчатка: иногда – зуд, сыпь, выделения из раны;
• прочие реакции: часто – отеки; иногда – лихорадка; редко – боль в грудной клетке и нижних конечностях, гиперемия лица, аллергические реакции, инфицирование послеоперационной раны, утомляемость, синкопальные состояния, реакции в месте введения.

Особые указания

Препарат Арикстра запрещено вводить внутримышечно.

Лекарственные средства, повышающие вероятность кровотечения, не должны использоваться одновременно с фондапаринуксом натрия. Исключение представляют антагонисты витамина K, которые применяются при лечении тромбоэмболии легочной артерии и венозных тромбозов. В случае необходимости применения таких комбинаций терапию проводят под строгим контролем врача.

При одновременном проведении люмбальной пункции или эпидуральной/спинномозговой анестезии и применении препарата Арикстра возможно появление спинальных или эпидуральных гематом, приводящих иногда к длительному или постоянному параличу. Риск подобных редких явлений повышается при одновременном введении других препаратов, влияющих на гемостаз, и при послеоперационном использовании постоянных эпидуральных катетеров.

Исследования о влиянии препарата Арикстра на скорость психомоторных реакций и концентрацию внимания не проводились.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с антиагрегантами (ацетилсалициловой кислотой), сердечными гликозидами (дигоксином), пероральными антикоагулянтами (варфарином) и нестероидными противовоспалительными средствами (пироксикамом) фармакодинамика или фармакокинетика фондапаринукса натрия не менялась. Препарат также не влиял на фармакодинамические и фармакокинетические показатели перечисленных препаратов.

Раствор препарата Арикстра не рекомендуется смешивать в одном шприце с другими средствами.

Взаимодействия препарата Арикстра

фондапаринукс не ингибирует ферменты группы цитохрома Р450 (CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 3A4) in vitro. Следовательно, не следует ожидать взаимодействия препарата Арикстра с другими лекарственными средствами на уровне угнетения метаболизма, опосредованного системой CYP, in vivo. Поскольку связывание фондапаринукса с белками плазмы крови, за исключением АТ III, незначительное, не следует ожидать взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые в процессе метаболизма связываются с белками плазмы крови. Препараты, повышающие риск кровотечения, не следует применять одновременно с Арикстрой, за исключением антагонистов витамина К, используемых для лечения венозных тромбоэмболий. Если такое сочетанное применение необходимо, его следует проводить под тщательным контролем. В результате клинических исследований фондапаринукса доказано, что его сочетанное применение с пероральными антикоагулянтами (варфарином), антиагрегантами (ацетилсалициловой кислотой), НПВП (пироксикамом) и сердечными гликозидами (дигоксином) существенно не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику фондапаринукса. Кроме того, препарат не влияет на активность варфарина, время кровотечения в период лечения ацетилсалициловой кислотой или пироксикамом, фармакокинетику или фармакодинамику дигоксина в равновесном состоянии. Арикстру не следует смешивать с другими лекарственными средствами, поскольку исследований по совместимости не проводили.