Применение дабигатрана в реальной клинической практике и риск развития кровотечений

Фармакологическое действие

Антикоагулянт. Прямой ингибитор тромбина. Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным пролекарством, не обладающим фармакологической активностью. После приема внутрь быстро всасывается и путем гидролиза, катализируемого эстеразами, превращается в дабигатран.

Дабигатран является активным, конкурентным, обратимым прямым ингибитором тромбина и оказывает действие в основном в плазме.

Так как тромбин (сериновая протеаза) превращает в процессе каскада коагуляции фибриноген в фибрин, то угнетение его активности препятствует образованию тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибринсвязывающий тромбин и вызнанную тромбином агрегацию тромбоцитов.

In vivo и ex vivo в исследованиях на животных с использованием различных моделей тромбоза продемонстрирована антитромботическая эффективность и антикоагулянтная активность дабигатрана после в/в применения и дабигатрана этексилата после приема внутрь.

Выявлена тесная корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (AЧТВ).

Фармакокинетика

Всасывание

После приема препарата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови здоровых добровольцев характеризуется быстрым увеличением в плазме концентрации с достижением Сmax в пределах 0.5-2 ч.

После достижения Сmax плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, конечный Т1/2 в среднем составляет около 14-17 ч у молодых людей и 12-14 ч у пожилых. Т1/2 не зависит от дозы. Сmax и AUC изменяются пропорционально дозе. Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, однако Тmax замедляется на 2 ч.

Абсолютная биодоступность дабигатрана составляет около 6.5%.

В исследовании по изучению всасывания дабигатрана этексилата через 1-3 ч после оперативного лечения продемонстрировано замедление всасывания по сравнению со здоровыми добровольцами. Выявлено плавное нарастание AUC без появления Сmax в плазме. Сmax наблюдали к 6 ч после приема или к 7-9 ч после операции. Следует отметить, что такие факторы, как анестезия, парез ЖКТ и хирургическая операция, могут иметь значение в замедлении всасывания, независимо от лекарственной формы препарата. В другом исследовании было показано, что медленное всасывание или задержка абсорбции наблюдается обычно только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро с достижением Сmax через 2 ч после приема.

Распределение

Установлена низкая способность (34-35%) связывания дабигатрана с белками плазмы человека вне зависимости от концентрации препарата. Vd дабигатрана составляет 60-70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

Метаболизм и выведение

После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, являющийся активной формой в плазме. Основным путем метаболизма дабигатрана этексилата является гидролиз, катализируемый эстеразами, при этом происходит его превращение в активный метаболит дабигатран.

При конъюгации дабигатрана образуется 4 изомера фармакологически активных ацилглюкуронидов: 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, каждый из которых составляет менее 10% от общего содержания дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов обнаружены только при использовании высокочувствительных аналитических методов.

Метаболизм и выведение дабигатрана были изучены у здоровых добровольцев (мужчины) после однокpaтного в/в введения радиоактивно-меченного дабигатрана. Выведение препарата происходило в основном через почки (85%) в неизмененном виде. Экскреция с калом составляла около 6% oт введенной дозы. В течение 168 ч после введения препарата выведение общей радиоактивности составляло 88-94% от величины применявшейся дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У добровольцев с умеренными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин) значение AUC дабигатрана после приема внутрь было в 2.7 раза больше по сравнению с исследуемыми с нормальной функцией почек. При почечной недостаточности тяжелой степени (КК 10-30 мл/мин) значение AUC дабигатрана и Т1/2 возрастали соответственно в 6 и 2 раза по сравнению с пациентами без почечной недостаточности.

По сравнению с молодыми людьми, у пожилых пациентов значение AUC и Сmax возрастало соответственно на 40-60% и 25%. В популяционных исследованиях фармакокинетики с участием пожилых пациентов до 88 лет установлено, что при повторных приемах дабигатрана возрастало его содержание и организме. Наблюдаемые изменения коррелировали с возрастным снижением клиренса креатинина.

У 12 пациентов с умеренным нарушением печеночной функции (класс В по шкале Чайлд-Пью) не было выявлено изменений в содержании дабигатрана по сравнению с контролем.

В популяционных фармакокинетических исследованиях оценивали параметры фармакокинетики у пациентов с массой тела от 48 до 120 кг. Масса тела оказывала незначительное влияние на плазменный клиренс дабигатрана. Его содержание в организме было выше у пациентов с низкой массой тела. У пациентов с массой тела более 120 кг отмечено снижение эффективности препарата примерно на 20%, а при массе тела 48 кг повышение примерно на 25% по сравнению с пациентами со средней массой тела.

В клинических исследованиях 3 фазы не было выявлено различий в эффективности и безопасности Прадакса® у мужчин и женщин. У женщин воздействие препарата было на 40-50% выше, чем у мужчин, однако изменения дозы при этом не требуется.

При сравнительном исследовании фармакокинетики дабигатрана у европейцев и японцев после однократного и повторного приема препарата в исследуемых этнических группах не было выявлено клинически значимых изменений. Фармакокинетические исследования у лиц негроидной расы не проводились.

Форма выпуска и состав

Прадаксу выпускают в форме капсул: продолговатых, непрозрачных, с кремового цвета корпусом с черной надпписью (в зависимости от дозы) «R 75», «R 110» или «R 150» и светло-синей крышкой с символом компании-изготовителя (Берингер Ингельхайм); в капсулах содержатся желтоватые пеллеты (по 10 шт. в блистерах, по 1, 3 или 6 блистеров в картонной пачке; по 60 шт. в полипропиленовых флаконах, 1 флакон в картонной пачке).

Состав 1 капсулы:

• Активное вещество: этексилат дабигатрана – 75, 110 или 150 мг (мезилат этексилата дабигатрана – 86,48/126,83/172,95 мг);
• Вспомогательные компоненты (75/110/150 мг): камедь акации – 4,43/6,5/8,86 мг, крупнозернистая винная кислота – 22,14/32,48/44,28 мг, порошок винной кислоты – 29,52/43,3/59,05 мг, кристаллическая винная кислота – 36,9/54,12/73,81 мг, гипромеллоза – 2,23/3,27/4,46 мг, диметикон – 0,04/0,06/0,08 мг, тальк – 17,16/25,16/34,31 мг, гидроксипропилцеллюлоза (гипролоза) – 17,3/25,3734,59 мг;
• Капсульная оболочка (75/110/150 мг): капсула из гипромеллозы (HPMC) – 60/70/90 мг;
• HPMC капсулы (75/110/150 мг): каррагинан (E407) – 0,2/0,22/0,285 мг, хлорид калия – 0,27/0,31/0,4 мг, диоксид титана (E171) – 3,6/4,2/5,4 мг, индигокармин (Е132) – 0,036/0,042/0,054 мг, краситель желтый солнечный закат (E110) – 0,002/0,003/0,004 мг, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) – 52,9/61,71/79,35 мг, очищенная вода – 3/3,5/4,5 мг;
• Черные чернила (%, масс.): гидроксид калия – 0,5-0,1%, шеллак – 24-27%, бутанол – 1-3%, изопропанол – 1-3%, пропиленгликоль – 3-7%, этанол – 23-26%, водный аммиак – 1-2%, краситель черный оксид железа (E172) – 24-28%, очищенная вода – 15-18%.

Режим дозирования

Препарат назначают внутрь.

Взрослым

для
профилактики венозных тромбоэмболии (ВТ)
у больных после ортопедических операции рекомендованная доза составляет 220 мг/сут. однократно (2 капс. по 110 мг).

У больных с умеренным нарушением функции почек

повышен риск развития кровотечения, рекомендованная доза составляет 150 мг/сут. однократно (2 капс. по 75 мг).

Для профилактики ВТ после эндопротезирования коленного сустава

лечение следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема дозы 110 мг с последующим увеличением дозы до 220 мг/сут. однократно в течение последующих 10 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с дозы 220 мг/сут. однократно.

Для профилактики ВТ после эндопротезирования тазобедренного сустава

лечение следует начинать через 1-4 ч после завершения операции с приема дозы 110 мг с последующим увеличением дозы до 220 мг/сут. однократно в течение последующих 28-35 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с дозы 220 мг/сут. однократно.

Больные с тяжелым нарушением функции печени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) или с заболеваниями
печени
, способными оказать влияние на выживаемость, или с увеличением более чем в 2 раза ВГН печеночных ферментов исключались из клинических исследований. В связи с этим, применение Прадаксы у данной категории больных не рекомендуется.

После в/в введения 85% дабигатрана выводится через почки. У больных с умеренными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин)

существует высокий риск развития кровотечения. У таких больных дозу следует снизить до 150 мг/сут.

Клиренс креатинина определяют по формуле Кокрофта:

Для мужчин

КК (мл/мин)=(140-возраст) Х масса тела (кг)/72 х креатинин сыворотки (мг/дл)

Для женщин

0.85 х значения КК для мужчин.

Нет данных по использованию препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин).

Применение препарата
Прадакса® у данной категории пациентов не рекомендовано.
Дабигатран выводится при диализе

. Клинических исследований у таких больных не проводилось.

Опыт применения у пожилых пациентов в возрасте старше 75 лет

ограничен. Рекомендуемая доза составляет 150 мг/сут. однократно. При проведении фармакокинетических исследований у пожилых больных, у которых с возрастом наблюдается снижение функции почек, было установлено повышение содержания препарата в организме. Дозу препарата следует рассчитывать так же, как и для пациентов с нарушением функции почек.

Переход от лечения дабигатраном этексилатом к парентеральному введению антикоагулянтов

следует проводить через 24 ч после введения последней дозы Прадаксы.

Переход от парентерального введения антикоагулянтов на Прадаксу:

нет данных, поэтому не рекомендуется начинать терапию Прадаксой до планового введения очередной дозы парентерального антикоагулянта.

Правила использования препарата

1.Вынуть капсулы из блистера, отслаивая фольгу.

2.Не выдавливать капсулы через фольгу.

3.Удалить фольгу настолько, чтобы было удобно вынимать капсулы.

Капсулы следует запивать водой, принимать во время еды или натощак.

Цена Прадаксы

Стоимость упаковки капсул с инструкцией по применению зависит от дозировки, конкретной торговой точки и прочих факторов. Ниже представлена таблица с ценами на препарат Прадакса в Москве:

Побочное действие

В контролируемых исследованиях часть пациентов получали препарат по 150-220 мг/сут., часть — менее 150 мг/сут., часть — более 220 мг/сут.

Возможны

кровотечения любой локализации. Обширные кровотечения встречаются редко. Развитие нежелательных реакций было сходным с реакциями в случае применения эноксапарина натрия.

Со стороны кроветворной системы:

анемия, тромбоцитопения.

Со стороны системы свертывания крови:

гематома, кровоточивость ран, кровотечение из носа, желудочно-кишечные кровотечении, кровотечения из прямой кишки, геморроидальные кровотечения, кожный геморрагический синдром, гемартроз, гематурия.

Со стороны пищеварительной системы:

нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия.

Со стороны лабораторных показателей:

снижение уровня гемоглобина и гематокрита

Местные реакции:

кровотечения из места инъекции, кровотечения из места введения катетера.

Осложнения, связанные с проведением процедур и хирургических вмешательств:

кровянистое отделяемое из раны, гематома после процедур, кровотечения после процедур, послеоперационная анемия, посттравматическая гематома, кровянистое отделяемое после процедур, кровотечения из места разреза, дренаж после процедуры, дренаж раны.

Частота наблюдавшихся нежелательных реакций при приеме дабигатрана этексилата не выходила за диапазон частоты нежелательных реакций, развивающихся при использовании эноксапарина натрия.

Противопоказания к применению препарата ПРАДАКСА®

— почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);

— геморрагические нарушения, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза;

— активное клинически значимое кровотечение;

— нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость;

— одновременный прием хинидина;

— поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение предыдущих 6 мес до начала терапии;

— возраст менее 18 лет;

— известная повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрану этексилату или к одному из вспомогательных веществ.

Применение препарата ПРАДАКСА® при беременности и кормлении грудью

В экспериментальных исследованиях

на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Клинических данных о применении дабигатрана этексилата при беременности не имеется. Потенциальный риск для человека не известен.

Женщинам репродуктивного возраста

следует избегать беременности при лечении Прадаксой. При беременности применение дабигатрана этексилата не рекомендуется, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

В случае применения дабигатрана этексилата кормление грудью должно быть прекращено. Клинических данных о применении препарата в период грудного вскармливания не имеется.

Применение при нарушениях функции почек

После в/в введения 85% дабигатрана выводится через почки У больных с умеренными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин) существует высокий риск развития кровотечения. У таких больных дозу следует снизить до 150 мг/сут.

Клиренс креатинина определяют по формуле Кокрофта:

Для мужчин

КК (мл/мин)=(140-возраст) Х масса тела (кг)/72 х креатинин сыворотки (мг/дл)

Для женщин

0.85 х значения КК для мужчин.

Нет данных по использованию препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин).

Применение препарата
Прадакса® у данной категории пациентов не рекомендовано.
Дабигатран выводится при диализе

. Клинических исследований у таких больных не проводилось.

Состав

таблетки по 0,25 № 100 • мука зародышей пшеницы; • морская капуста; • петрушка; • кардамон; • ядро кедрового ореха; • кверцетин; • кориандр; • эфирные масла; • клетчатка; • фосфолипиды; • протеолитические ферменты; • каротиноиды; • аминокислоты; • токоферолы. Химический состав: белок- 20%, липиды — 6%, углеводы — 15%, пищевая клетчатка — 30%, минеральные вещества — 20%. Содержание минеральных веществ: кальций -1000 мг%, магний — 300 мг%, фосфор-500 мг%, калий -200 мг%, йод-250 мг%, железо-100 мг%, цинк -30 мг%, медь- 10 мг%, альгиновая кислота-до 15%, манит -до 10%. Содержание витаминов: С-200 мг%, В1 -2-4 мкг%, В2- 15 мг%, В3-40 мг%, В6 — 20 мг%, В12 — 40 мкг%.

Особые указания

Нефракционированный гепарин может быть применен с целью сохранения функционирования центрального венозного или артериального катетера.

Не следует одновременно применять с препаратом Прадакса® нефракционированные гепарины или его производные, низкокомолекулярные гепарины, фондапаринукс натрия, дезирудин, тромболитические средства, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIа, клопидогрел, тиклопидин, декстран, сульфинпиразон и антагонисты витамина К.

Совместное применение Прадаксы в рекомендуемых для лечения тромбоза глубоких вен дозах и ацетилсалициловой кислоты в дозах 75-320 мг повышает риск развития кровотечения. Данные, свидетельствующие о возрастании риска кровотечения, связанного с дабигатраном при приеме Прадаксы в рекомендуемой дозе, больными, получающими небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты с целью предупреждении сердечно-сосудистых заболеваний, отсутствуют. Однако, имеющаяся информация ограничена, поэтому при совместном применении ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе и Прадаксы необходимо контролировать состояние пациентов с целью своевременной диагностики кровотечения.

Тщательное наблюдение (за симптомами кровотечения или анемии) следует проводить в случаях, при которых возможно повышение риска развития геморрагических осложнений:

— недавно выполненная биопсия или травма;

— применение препаратов, повышающих риск развития геморрагических осложнений;

— комбинация Прадаксы с лекарственными средствами, которые влияют на гемостаз или процессы коагуляции;

— бактериальный эндокардит.

Назначение в течение короткого времени НПВС при совместном применении с Прадаксой с цепью анальгезии после операции не повышает риска развития кровотечения. Имеются ограниченные данные относительно систематического приема НПВС с Т1/2 менее чем 12 ч в сочетании с Прадаксой, подтверждения о повышении риска кровотечения отсутствуют.

При проведении фармакокинетических исследований показано, что у пациентов со снижением функции почек, в т.ч. связанным с возрастом, отмечалось увеличение эффективности препарата. У больных с умеренно сниженной функцией почек (КК 30-50 мл/мин) рекомендуется снижать суточную дозу до 150 мг/сут. Прадакса противопоказана больным с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин). При развитии острой почечной недостаточности прием препарата следует прекратить.

В случае травматичной или повторной спинномозговой пункции и длительного использования эпидурального катетера может повышаться риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу Прадаксы следует принимать не ранее чем через 2 ч после удаления катетера. Таких больных необходимо наблюдать с целью возможного выявления неврологических симптомов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияния дабигатрана этексилата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не изучалось.

Применение дабигатрана в реальной клинической практике и риск развития кровотечений

Фибрилляция предсердий (ФП) сопровождается увеличением риска развития инсульта и смерти. Применение антагонистов витамина К, в частности варфарина, приводило к снижению риска развития инсульта и смерти, но увеличивало риск развития кровотечений по сравнению с использованием препаратов сравнения [1]. Использование варфарина рекомендуется у больных с ФП и риском развития инсульта [2]. Однако терапия варфарином сопровождается определенными трудностями, которые обусловлены множественными взаимодействиями с пищевыми продуктами и лекарственными средствами; кроме того, при такой терапии требуется частое выполнение лабораторных анализов. По этим причинам препараты данного класса часто не используются, а если и применяются, то частота прекращения лечения очень высока [3, 4]. У многих больных, применяющих варфарин, эффективность антикоагулянтной терапии остается недостаточной [5]. Таким образом, имеется потребность в использовании новых антикоагулянтов — эффективных, безопасных и удобных в применении.

Данные исследования RE-LY

Напомним вкратце, что в ходе выполнения исследования RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) использование дабигатрана (прямого ингибитора тромбина) по 110 мг по сравнению с приемом варфарина сопровождалось сходной частотой развития инсульта и тромбоэмболий в сосуды большого круга кровообращения и менее высокой частотой развития тяжелых кровотечений. Применение дабигатрана по 150 мг по сравнению с приемом варфарина сопровождалось менее высокой частотой развития инсульта, но сходной частотой развития тяжелых кровотечений. Частота развития тяжелых кровотечений в группе варфарина, группе дабигатрана по 110 мг и группе дабигатрана по 150 мг достигала 3,36, 2,71 и 3,11% в год соотв. (для сравнения группы дабигатрана по 110 мг и группы варфарина ОР=0,80 при 95% ДИ от 0,69 до 0,93; p=0,003; для сравнения группы дабигатрана по 150 мг и группы варфарина ОР=0,93 при 95% ДИ от 0,81 до 1,07; p=0,31). Частота развития угрожающих жизни кровотечений, внутричерепных кровоизлияний, тяжелых или слабовыраженных кровотечений была выше в группе варфарина (1,80, 0,74 и 18,5% соотв.) по сравнению с таковой как в группе дабигатрана по 110 мг (1,22; 0,23 и 14,62% соотв.; p

Побочные эффекты дабигатрана

12 января 2012 г. внимание врачей всего мира привлекла публикация в журнале QuarterWatch [6], печатном органе некоммерческой организации Институт по безопасной медицинской практике, деятельность которой посвящена «профилактике ошибок в медицинской практике и обеспечение безопасности использования лекарств». В статье указывалось, что после начала применения дабигатрана для профилактики развития инсульта у больных с фибрилляцией предсердий в октябре 2010 г. появилось много сообщений о побочных эффектах. Так, только в первом квартале 2011 г. было сообщено о 932 побочных эффектах, которые были связаны с приемом препарата, в том числе о 120 случаях смерти, о 25 случаях стойкой инвалидности и 543 случаях побочных эффектов, при которых требовалась госпитализация. Из 932 случаев развития побочных эффектов на фоне приема дабигатрана 505 случаев составляли кровотечения, что намного превышало число сообщений о случаях развития кровотечений на фоне приема варфарина, которое составляло лишь 176 случаев. При этом обратили особое внимание на сообщение о 120 случаях геморрагического инсульта.

Следует отметить, что побочные эффекты приема дабигатрана, связанные с кровотечениями, развивались преимущественно у лиц более пожилого возраста (медиана возраста 80 лет), по сравнению с больными, у которых кровотечение развивалось на фоне приема других препаратов (медиана возраста 56 лет). Возраст примерно 25% больных, у которых на фоне применения дабигатрана развивалось кровотечение, достигал 84 лет или более, что позволяет сомневаться в безопасности применяемых доз дабигатрана у больных пожилого и старческого возраста. Напомним, что в отличие от варфарина, для дабигатрана в США принята одна доза 150 мг 2 раза в сутки (за исключением больных с тяжелой почечной недостаточностью).

Применение дабигатрана у пациентов со сниженной выделительной функцией почек

Нарушения функции почек могут быть фактором, которым, по крайней мере, отчасти, можно объяснить увеличение риска развития кровотечений при использовании дабигатрана в реальной жизни. В ходе выполнения клинических испытаний дабигатрана было отмечено, что даже при слабовыраженном нарушении функции почек концентрация дабигатрана в крови на 50% выше, чем у больных с нормальной функцией почек, а при умеренном ухудшении функции почек концентрация уровень дабигатрана в крови может увеличиваться в 3 раза. В то же время в инструкции к применению дабигатрана рекомендуется уменьшать дозу препарата только при тяжелом нарушении функции почек: только в таких случаях доза дабигатрана должна составлять 75 мг 2 раза в сутки. В то же время, по мнению экспертов, неизвестно, будет ли прием дабигатрана по 75 мг 2 раза в сутки эффективен для снижения риска развития инсульта. Следует, однако, отметить, что в России и некоторых других странах одобрена к применению доза дабигатрана по 110 мг 2 раза в сутки. Вероятно, у больных старше 70 лет использование такой дозы будет более безопасным.

Риск осложнений при переводе пациентов с варфарина на дабигатран

В мае 2012 г. вновь появились сообщения, подтверждающие увеличение риска развития кровотечений в условиях реальной клинической практики при переводе больных с приема варфарина на прием дабигатрана. Такой вывод был сделан на основании результатов обсервационного наблюдения, выполненного в условиях реальной практики лечения больных с ФП [7]. В ходе исследования было выявлено 113 больных, которые были переведены с приема варфарина на прием дабигатрана. У таких больных сравнивали частоту развития неблагоприятных исходов на фоне приема в течение 6 мес. до перевода на прием дабигатрана с частотой таких исходов в течение 6 мес. после начала применения дабигатрана.

Продолжительность периода, в течение которого международное нормализованное отношение (МНО) находилось в терапевтическом диапазоне (от 2,0 до 3,0), достигала 70% от общей продолжительности лечения варфарином. На фоне приема варфарина был зарегистрирован лишь один неблагоприятный клинический исход (частота 0,88%), при котором потребовалось прекращение приема препарата: госпитализация по поводу высокого МНО. В то же время на фоне приема дабигатрана отмечено 13 случаев развития неблагоприятных исходов (частота 11,5%). Такие исходы включали смерть от кровотечения из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), 4 случая несмертельных кровотечений (два из ЖКТ, одно во влагалище прямой мышцы живота и одно внутричерепное кровоизлияние, связанное с травмой), 4 случая тромбоза глубоких вен, 1 слуай тромбоза артерии, 1 случай преходящего нарушения мозгового кровообращения, 1 случай развития кожной сыпи и 4 случая развития симптомов поражения ЖКТ.

Следует отметить, что такие побочные эффекты чаще отмечались преимущественно у больных пожилого возраста и у женщин. Средний возраст больных, у которых развивались осложнения, связанные с применением дабигатрана, достигал 73,4 года, в то время как в целом возраст больных принимавших дабигатран в составлял 66,5 года. Если среди всех больных, принимавших дабигатран, доля женщин составляла 29%, то в группе больных, у которых на фоне прима этого препарата развивались кровотечения, доля женщин достигала 71%.

Возможные причины высокой частоты побочных эффектов

По мнению M.W. Wurster [7] проблемы, возникшие при использовании дабигатрана в реальной клинической практике, были обусловлены тем, что он первоначально был представлен как лекарственное средство, «о котором можно забыть после назначения». На самом деле это не так. Тот факт, что при приеме дабигатрана не требуется наблюдение за уровнем МНО, не означает, что не требуется наблюдение за его применением. Больные, принимающие дабигатран, должны обследоваться ежеквартально с оценкой функции почек, а также сопутствующей терапии и степени соблюдения предписанного режима лечения.

Следует отметить необходимость точного соблюдения предписанного режима терапии дабигатраном. Поскольку новые антикоагулянты имеют короткий период полувыведения, пропуск приема даже одной или двух доз может иметь тяжелые неблагоприятные последствия. Пожалуй, единственное преимущество варфарина состоит в том, что имеет большой период полувыведения, так пропуске приема дозы этого препарата, как правило, не сопровождается неблагоприятными последствиями. Следует напомнить, что примерно 40% больных пропускают прием дозы варфарина 1 раз в неделю или чаще, даже в случае если они лечатся под наблюдением персонала так называемых антикоагулянтных клиник. Однако новые антикоагулянты имеют гораздо более короткий период полувыведения. По мнению M.W. Wurster, пропуск приема двух или трех доз дабигатрана может приводить к образованию тромба в течение двух дней.

Частота осложнений в реальной клинической практике

Следует отметить, что после выхода нового лекарственного препарата на фармацевтический рынок в течение первых нескольких лет отмечается повышенное внимание к побочным эффектам его применения в условиях реальной клинической практики. Частота сообщений о развитии побочных эффектов в таких случаях может отличаться от реальной частоты осложнений вследствие систематических ошибок: в том числе в связи с влиянием нового препарата на частоту сообщений (так называемый эффект Вебера).

Важная информация о реальной частоте развития кровотечений может быть получена с помощью данных, учитываемых в недавно организованном регистре GLORIA AF registry, в который предполагается включить 56 000 больных с впервые развившейся ФП, которые проживают в 50 странах мира и будут наблюдаться до 2021 г.

Не так давно эксперты Европейского медицинского агентства на основании тщательного анализа данных пришлю к заключению о том, что применение дабигатрана в целом после начала его применения в реальной клинической практике сопровождалось существенно меньшей частотой развития смертельных кровотечений по сравнению с таковой в ходе выполнения клинических испытаний [8]. Тем не менее, эксперты Комитета по использования медицинских продуктов у человека Европейского медицинского агентства, тем не менее, рекомендуют продолжить тщательное наблюдения за риском развития кровотечений при использовании этого антикоагулянта. Было отмечено, что сообщения о случаях развития кровотечений часто включали больных с травмами или ранениями. В связи с этим обсуждается вопрос о необходимости включения в информацию о препарате рекомендации по немедленному обращению за медицинской помощью после падения и травмы больных, принимающих дабигатран.

Таким образом, хотя в целом не вызывают сомнения клинические преимущества приема дабигатрана у широкого у больных с ФП, в любом случае больные, принимающие антикоагулянты требуют более тщательного наблюдения в условиях реальной клинической практики в связи с повышенным риском развития кровотечений.

Литература

1. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857—867.
2. Fuster V., Rydén L.E., Cannom D.S., et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation — executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients with Arial Fibrillation). J Am Coll Cardiol 2006;48:854—906. [Erratum, J Am Coll Cardiol 2007;50:562.]
3. Birman-Deych E., Radford M.J., Nilasena D.S., Gage B.F. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiaries with atrial fibrillation. Stroke 2006;37:1070—1074.
4. Hylek E.M., Evans-Molina C., Shea C., et al. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation. Circulation 2007;115:2689—2696.
5. Connolly S.J., Pogue J., Eikelboom J., et al. Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet therapy in atrial fibrillation depends on the quality of international normalized ratio control achieved by centers and countries as measured by time in therapeutic range. Circulation 2008;118:2029—2037.
6. Institute of Safe Medication Practices. ISMP Medication Safety Alert, January 12, 2012. Available at: https://www.ismp.org/Newsletters/
7. Wurster M.W. Dabigatran use in the real world: Preliminary results of a prospective trial comparing outcomes with dabigatran and warfarin therapy. Proceedings of the Thrombosis and Hemostasis summit of North America: Research abstracts. Am J Hematol 2012; 87:S146—S200.
8. European Medicines Agency. European Medicines Agency updates patient and prescriber information for Pradaxa . May 25, 2012. Available at: https://www.ema.europa.eu/.

Передозировка

Не существует антидота к дабигатрану этексилату или к дабигатрану.

Использование доз препарата, превышающих рекомендованные, приводит к повышению риска кровотечения. В случае развития кровотечения лечение должно быть приостановлено для выяснения причин кровотечения. Учитывая основной путь выведения дабигатрана через почки, рекомендуется обеспечить адекватный диурез. При необходимости возможен хирургический гемостаз или трансфузия свежезамороженной плазмы.

Дабигатран удаляется при диализе, однако клинический опыт применения этого метода отсутствует.

Лекарственное взаимодействие

Совместное применение с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или процессы коагуляции, включая антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечения.

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются с участием системы цитохрома Р450 и не влияют in vitro на ферменты цитохрома Р450 у человека. Поэтому при совместном применении с Прадаксой взаимодействия лекарственных средств не ожидается.

При совместном применении с аторвастатином взаимодействие не наблюдается.

При совместном применении фармакокинетика диклофенака и дабигатрана этексилата не изменяется, что свидетельствует о незначительном взаимодействии. Применение в течение короткого времени НПВС для снижения боли после операции не повышало риска возникновения кровотечения.

Имеется ограниченный опыт применения Прадаксы в сочетании с длительным систематическим приемом НПВС, в связи с чем требуется тщательный контроль за состоянием пациентов.

Фармакокинетического взаимодействия с дигоксином не выявлено.

В клинических исследованиях не выявлено влияния комбинации пантопразола или других ингибиторов протонового насоса и Прадаксы на развитие кровотечения или фармакологических эффектов.

При совместном применении с ранитидином степень всасывания дабигатрана не изменяется.

При совместном применении Прадаксы и амиодарона скорость и степень всасывания последнего и образование его активного метаболита дезэтиламиодарона не изменяется. AUC и Сmax возрастает на 60% и 50% соответственно. При совместном применении дабигатрана этексилата и амиодарона необходимо снизить дозу Прадаксы до 150 мг/сут. В связи с длительным Т1/2 амиодарона потенциальное взаимодействие препаратов может сохраняться на протяжении нескольких недель после отмены приема амиодарона.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении Прадаксы с активными ингибиторами Р-гликопротеинами (верапамил, кларитромицин).

Многократное введение верапамила в течение нескольких дней приводило к повышению концентрации дабигатрана на 50-60%. Этот эффект может быть снижен при назначении дабигатрана как минимум за 2 ч до приема верапамила.

Одновременный прием Прадаксы с хинидином противопоказан.

Потенциальные индукторы, такие как рифампицин и экстракт травы зверобоя, могут уменьшать эффект дабигатрана. Следует соблюдать осторожность при совместном использовании дабигатрана с подобными препаратами.

При совместном применении дабигатрана с антацидами и средствами, угнетающими желудочную секрецию, изменения дозы дабигатрана не требуется.

Не обнаружено взаимодействия дабигатрана с опиоидными анальгетиками, диуретиками, парацетамолом, НПВС (в т.ч. ингибиторами ЦОГ-2), ингибиторами ГМК-КоА-редуктазы, препаратами, снижающими уровень холестерина/триглицеридов (не относящиеся к статинам), блокаторами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, прокинетиками, производными бензодиазепина.

Аналоги Прадаксы

Это средство практически не имеет аналогов. Но при необходимости можно заменить лекарство похожими препаратами по действию. Ниже представлены известные аналоги Прадаксы:

1. Варфарин – антагонист витамина К, лекарственное средство для снижения свертываемости крови. Синтезировали препарат более 50 лет назад, но применяется он сравнительно недавно. Больным кардиологического профиля лекарство назначают для снижения риска тромбозов, тромбоэмболий. Активное вещество — варфарин натрия. Цена 100-170 рублей.
2. Ксарелто – ингибитор фактор Ха, антикоагулянт прямого действия. Лекарство производится на основе ривароксабана, отличается быстрым действием и высокой биодоступностью. После применения препарата пациенту не требуется мониторинг параметров коагуляции (свертываемости крови). Лекарство имеет небольшое количество противопоказаний, хорошо сочетается с другими лекарствами. Цена 1800-3500 рублей.
3. Фенилин – лекарственное средство на основе фениндиона. Препарат является антикоагулянтом непрямого действия, влияет на свертываемость крови. Применение препарата способствует развитию гипопротромбинемии, связанной с нарушением синтеза печенью протромбина, снижает образование факторов X, VII, IX. Фенилин отличается значительным кумуляционным эффектом. Цена 110-130 рублей.