Брилинта, 90 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 56 шт.

Форма выпуска и состав

Брилинту выпускают в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой: круглые, двояковыпуклые; 90 мг – желтого цвета, на одной из сторон с гравировкой «90» над буквой T; 60 мг – розового цвета, на одной из сторон с гравировкой «60» (по 14 шт. в блистере из Ал/ПВХ/ПВДХ; 90 мг – 1, 4 или 12 блистеров, 60 мг – 4 или 12 блистеров в картонной пачке с контролем первого вскрытия);

Состав 1 таблетки:

• действующее вещество: тикагрелор – 60 или 90 мг;
• дополнительные компоненты: карбоксиметилкрахмал натрия, маннитол, магния стеарат, кальция гидрофосфат, гипролоза;
• пленочная оболочка: титана диоксид (E171), макрогол 400, тальк, гипромеллоза, 90 мг – краситель железа оксид желтый, 60 мг – краситель железа оксид красный и оксид черный.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Активное вещество препарата, тикагрелор – пероральный, селективный и обратимый антагонист P2Y12 рецепторов прямого действия, входящий в химический класс циклопентилтриазолопиримидинов и предупреждающий АДФ(аденозиндифосфат)-опосредованную Р2Y12-зависимую агрегацию и активацию тромбоцитов. Взаимодействие тикагрелора с P2Y12 рецептором тромбоцитов препятствует АДФ-индуцированной трансдукции сигналов. Ингибируя функции тромбоцитов препарат способствует снижению риска возникновения таких сердечно-сосудистых явлений, как инсульт, инфаркт миокарда, летальный исход.

Тикагрелор также обладает дополнительным механизмом действия путем повышения локальных концентраций эндогенного аденозина посредством ингибирования эндогенного равновесного нуклеозидного транспортера I типа (ENT-1).

У больных с острым коронарным синдромом (ОКС) и у здоровых добровольцев тикагрелор усиливал такие эффекты аденозина как вазодилатация, подавление функции тромбоцитов и одышка. Однако связь показателей заболеваемости и смертности с повышенными локальными концентрациями аденозина не доказана.

На фоне использования ацетилсалициловой кислоты (АСК) у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) стабильного течения отмечается быстрое действие тикагрелора: спустя ½ часа после приема нагрузочной дозы 180 мг среднее значение ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) составляет около 41%, а его максимальное значение (89%) достигается спустя 2–4 часа и поддерживается на протяжении 2–8 часов.

При планировании аортокоронарного шунтирования в случае отмены приема тикагрелора менее чем за 96 часов до начала процедуры возрастает риск кровотечений.

В течение всего периода исследований в сочетании с АСК тикагрелор при кратности применения 2 раза в сутки Брилинты 60 мг, а также 90 мг, продемонстрировал эффективность в предотвращении атеротромботических осложнений, а именно: 60 мг – снижение абсолютного риска (САР) на 1,27% и относительного риска (СОР) на 16%, 90 мг – снижение САР на 1,19% и СОР на 15%.

Тикагрелор 60 мг показал лучшие переносимость и профиль безопасности в отношении угрозы развития кровотечения и одышки при сравнении с эффективностью дозы 90 мг. Вследствие чего при инфаркте миокарда в анамнезе (1 год и более после операции) для предотвращения атеротромботических осложнений рекомендован прием 60 мг тикагрелора в комбинации с АСК.

Фармакокинетика

Тикагрелор отличается линейной зависимостью изменения фармакокинетических показателей; экспозиция тикагрелора и его активного метаболита (AR-C124910XX) практически пропорциональны получаемой дозе, вплоть до 1260 мг.

Тикагрелор быстро абсорбируется со средней величиной Tmax (время достижения максимальной концентрацией в плазме) около 1,5 часов. Образование циркулирующего в крови основного активного метаболита совершается со средним Tmax примерно 2,5 часа. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) тикагрелора после его приема натощак в дозе 90 мг составляет 529 нг/мл, а суммарная концентрация в течение времени наблюдения (AUC) – 3451 нг×ч/мл.

Среднее значение абсолютной биодоступности тикагрелора составляет 36%. Прием жирной пищи не оказывает влияния на AUC активного метаболита и Сmах тикагрелора. Препарат, принятый перорально или введенный в желудок через назогастральный зонд в виде суспензии из измельченных в питьевой воде таблеток, биоэквивалентен тикагрелору, принятому перорально в форме таблеток.

Основной путь выведения тикагрелора – метаболизация в печени. При введении меченного изотопом тикагрелора приблизительно 57,8% радиоактивности выделяется с фекалиями и 26,5% – с мочой. Выведение активного метаболита и препарата с мочой соответствует менее 1% дозы. Активный метаболит преимущественно выводится с желчью.

Средний период полувыведения тикагрелора и активного метаболита – 7 и 8,5 часов, соответственно.

Фармакологическое действие

Тикгрелор относится к классу циклопентилтриазолопиримидинов, входит в группу обратимых антагонистов P2Y12-рецепторов. Действует на АДФ-опосредованую активацию тромбоцитов. Связывание АДФ Брилинтой не прекращается, однако, за счёт воздействия на рецепторы P2Y12 становится невозможной трансдукция сигналов. Таким образом, препарат оказывает ингибирующее действие на функцию тромбоцитов, снижает риск развития инсультов, инфарктов, а также синдрома внезапной смерти.

Второй механизм действия тикагрелора — повышение концентраций ангиотензина. Основные эффекты:

• Кардиопротекция.
• Вазодилатация.
• Модуляция воспаления.
• Снижение агрегации тромбоцитов.

Это влияет на клинический профиль Брилинты. Согласно исследованиям, у больных с проявлениями острого коронароного синдрома отмечалось усиление вазодилатации и снижения функции тромбоцитов. Но связь этих состояний с ангиотензином не доказана.

Брилинта проявляет линейную фармакокинетику, быстро всасывается. Время достижения максимальной концентрации вещества — 2 часа. Образование активных метаболитов происходит не позднее, чем через 3 часа. После приёма на голодный желудок отмечаю следующие показатели:

• Максимальная концентрация вещества — 530 нг/мл.
• Площадь кривой «концентрация-время» — 3450 нг*ч/мл.

Показатель биологической доступности лекарственного средства — 36%. На показатели концентрации оказывает влияние жирная пища. В этом случае максимальная концентрация уменьшится на 23%.

Тикагрелор, как и его метаболиты, отлично связываются с белками плазмы. Главный путь выведения продуктов распада — обменные процессы в печени. С мочой выделяется не более 1% вещества. Другие компоненты выводятся с желчью.

Показания к применению

Применение Брилинты рекомендовано в сочетании с АСК для профилактики атеротромботических событий у взрослых:

• 90 мг – при наличии острого коронарного синдрома (инфаркт миокарда с/без подъемом сегмента ST, нестабильная стенокардия), включая пациентов, получавших лекарственную терапию, и пациентов, после проведения чрезкожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или аортокоронарного шунтирования (АКШ);
• 60 мг – при перенесенном инфаркте миокарда один год и более назад и высоком риске развития атеротромботического осложнения.

Отзывы и рекомендации врачей и пациентов

Согласно отзывам, препарат Брилинта — эффективное средство, которое редко проявляет побочные действия. Единственный недостаток средства — высокая стоимость и необходимость длительного применения.

Эффективность препарата подтверждается рядом исследований:

PLATO. В исследовании участвовали пациенты, у которых развивались симптомы инфаркта или нестабильной стенокардии. При ежедневном применении ацетилсалициловой кислоты больным также назначали препарат Брилинта 2 раза в день по 90 мг. Через 30 дней отмечали терапевтический эффект. Относительный риск снижался на 12%.

PEGASUS. Согласно результатам исследования, применение препарата Брилинта два раза в сутки в комплексе с ацетилсалициловой кислотой предотвращает атеротромбические события и снижает относительный и абсолютный риск смерти в 16 и 1,27 процентах случаев.

Противопоказания

Абсолютные:

• печеночная недостаточность средней (для 90 мг) и тяжелой степени;
• указания в анамнезе на внутричерепное кровоизлияние;
• активная фаза патологического кровотечения;
• возраст до 18 лет;
• беременность и период кормления грудью;
• гемодиализ;
• сочетанное применение с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол, ритонавир, нефазодон, кларитромицин и атазанавир (из-за значительного возрастания экспозиции тикагрелора);
• гиперчувствительность к любому из составляющих препарата.

Не рекомендуется сочетанное применение Брилинты с АСК в высокой поддерживающей дозе, превышающей 300 мг.

Относительные (тикагрелор принимают с особой осторожностью):

• предрасположенность к возникновению кровотечения (в т. ч. активные/недавние желудочно-кишечные кровотечения, недавно полученная травма либо проведенная операция, нарушения свертываемости крови);
• функциональные нарушения печени средней тяжести (для 60 мг);
• сопутствующее лечение препаратами, усугубляющими риск кровотечений, такими как пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) на протяжении 24 часов до приема тикагрелора;
• повышенный риск развития брадикардии, включая наличие атриовентрикулярной блокады (АВ-блокады) II или III степени, синдрома слабости синусового узла (больные без кардиостимулятора), обмороки, обусловленные брадикардией;
• комбинированное использование препаратов, вызывающих брадикардию;
• инфаркт миокарда в анамнезе с предшествующим ишемическим инсультом, при курсе лечения более одного года (для 60 мг);
• бронхиальная астма и/или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) в анамнезе (при ухудшении одышки, появлении длительной одышки или возникновении нового эпизода следует провести обследование и прекратить прием в случае непереносимости);
• почечная недостаточность в тяжелой или умеренной степени, из-за риска повышения уровня креатинина;
• гиперурикемия или подагрический артрит в анамнезе (следует избегать приема тикагрелора при гиперурикемической нефропатии);
• возраст старше 75 лет (для 90 мг);
• комбинация с дигоксином [требуется тщательный лабораторный и клинический мониторинг плазменной концентрации дигоксина, электрокардиограммы (ЭКГ), частоты сердечных сокращений (ЧСС)];
• совместный прием с мощными ингибиторами Р-гликопротеина (хинидин, циклоспорин, верапамил), в связи с отсутствием данных клинических наблюдений;
• сочетанное использование со средствами, влияющими на гемостаз (десмопрессин, эноксапарин, гепарин);
• комбинация с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (сертралин, пароксетин, циталопрам) ввиду возможного развития подкожных кровоизлияний.

Способ применения и дозировка

Брилинту принимают перорально. Прием пищи не влияет на эффективность препарата.

Терапию тикагрелором 90 мг требуется начинать с приема однократной нагрузочной дозы 180 мг (две таблетки по 90 мг), а в дальнейшем использовать 2 раза в сутки по 90 мг (1 таблетке). Лечение препаратом в данной дозе следует проводить в течение 1 года за исключением случаев, при которых необходима досрочная отмена средства. Информация об использовании тикагрелора 90 мг дольше этого периода ограничена.

При необходимости допускается переход с терапии клопидогрелом 75 мг 1 раз в сутки на прием тикагрелора 2 раза в сутки по 90 мг, в этом случае не происходит прерывание антитромботического действия.

Пациенты, получавшие Брилинту 90 мг дважды в сутки на протяжении 1 года (во время острого состояния) могут без перерывов продолжить лечение препаратом в дозе 60 мг при той же частоте приема.

Спустя год после инфаркта миокарда тикагрелор 60 мг рекомендуется принимать 2 раза в сутки независимо от наличия перерывов в лечении или предшествовавшего применения антиагрегантных препаратов. Начинать использование тикагрелора при этом с нагрузочной дозы не требуется. После завершения предыдущей терапии перерыв между последним приемом антиагрегантного препарата и первым приемом Брилинты 60 мг должен составлять 24 часа.

Одновременно с тикагрелором (90 или 60 мг), при отсутствии специфических противопоказаний, необходимо ежедневно использовать АСК в низкой поддерживающей дозе от 75 до 150 мг.

Проводить терапию Брилинтой 60 мг следует длительно, опыт использования препарата дольше 3 лет у больных с инфарктом миокарда в анамнезе отсутствует.

Необходимо избегать пропуска в приеме, если же очередная доза была пропущена, в положенное время нужно принять только следующую таблетку (90 или 60 мг), не используя двойную дозу.

Также следует избегать преждевременного прекращения антиагрегантной терапии (включая прием тикагрелора), т. к. на фоне ОКС это может усугубить угрозу инфаркта миокарда или сердечно-сосудистой смерти.

Пациентам, испытывающим затруднения при глотании таблетки, рекомендуется ее измельчить до состояния мелкого порошка и затем развести в ½ стакана воды. Приготовленную суспензию следует сразу же принять, остатки нужно залить таким же количеством воды и снова выпить. Также суспензию можно вводить посредством назогастрального зонда, который после введения требуется промыть водой в целях получения полной дозы.

Применение препарата

Таблетки Брилинта предназначены для приёма внутрь. Не зависят от приёма пищи. Если больному трудно проглотить таблетку, допускается измельчение до порошкового состояния и растворение в 100 мл воды.

В тяжёлых случаях допускается введение препарата через зонд в виде суспензии.

Если больной год назад или более перенёс острый инфаркт миокарда не применяют нагрузочную дозу. Рекомендуют 2 раза в день принимать по 60 мг. Терапия начинается вне зависимости от применения антиагрегантов до этого случая.

Инструкция предполагает длительное применение препарата. Исключение — пациенты с абсолютными противопоказаниями к использованию Брилинты. При лечении острого коронарного синдрома начинают терапию с нагрузочной дозы в 180 мг. После этого переходят на двухразовый приём 90 мг с использованием 75 мг ацетилсалициловой кислоты. Досрочная отмена препарата повышает риск нового эпизода острого коронарного синдрома. Рекомендуемый курс лечения — 1 год. Пациенты, принимающие клопидогрел, переходят на Брилинту без риска развития побочных эффектов.

Побочные действия

Брилинта 90 мг:

• нервная система: нечасто – головокружение, головная боль, кровоизлияние внутричерепное/в мозг, геморрагический инсульт; редко – спутанность сознания, парестезия;
• пищеварительная система: часто – желудочно-кишечное кровотечение (положительный анализ на скрытую кровь, кишечное кровотечение, ректальное кровотечение, мелена); нечасто – кровотечения в ротовой полости (в т. ч. гингивальные), геморроидальные кровотечения, гастрит, абдоминальная боль, диарея, рвота, диспепсия, тошнота, кровотечение из язв (желудка, пептической язвы, двенадцатиперстной кишки, пищеварительного тракта); редко – запор, ретроперитонеальные кровотечения;
• орган слуха: редко – вертиго, кровоизлияние в ухо;
• орган зрения: нечасто – кровоизлияния (конъюнктивальные, интраокулярные, ретинальные);
• дыхательная система: часто – одышка (в состоянии покоя, при нагрузке, ночная), носовое кровотечение; нечасто – кровохарканье;
• обмен веществ: редко – гиперурикемия, увеличение плазменной концентрации мочевой кислоты;
• скелетно-мышечная система: редко – гемартроз;
• кожа и подкожные ткани: часто – подкожные или кожные геморрагии (петехии, подкожная гематома,), синяки (экхимоз, гематома, ушиб, травматическая гематома, повышенная тенденция к синякам); нечасто – зуд, сыпь;
• репродуктивная система: нечасто – вагинальные кровотечения (в т. ч. метроррагии);
• мочевыделительная система: нечасто – кровотечение из мочевыводящих путей, гематурия;
• лабораторные исследования: редко – повышение концентрации креатинина в крови;
• прочие: часто – кровотечение из места инъекции/пункции, гематома в месте пункции, кровотечение из места катетеризации; нечасто – кровотечение после процедуры; редко – травматическое кровотечение, кровотечение из раны.

Брилинта 60 мг:

• нервная система: часто – головная боль, головокружение, обморок; нечасто: внутричерепное кровоизлияние;
• пищеварительная система: часто – кровотечение из язвы желудка, ректальное кровотечение, гингивальное кровотечение, тошнота, запор, диарея, диспепсия; нечасто – ретроперитонеальное кровотечение;
• злокачественные, доброкачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто – кровотечения из опухоли (в т. ч. толстой кишки, желудка, мочевого пузыря);
• иммунная система: нечасто – реакции гиперчувствительности (в т. ч. ангионевротический отек);
• орган слуха и лабиринтные нарушения: часто – вертиго, нечасто – кровоизлияние в ухо;
• орган зрения: нечасто – кровоизлияния (конъюнктивальные, интраокулярные, ретинальные);
• дыхательная система: очень часто – одышка, часто – кровотечения из органов дыхательной системы (в т. ч. носовое, кровохарканье);
• обмен веществ и питание: очень часто – гиперурикемия; часто – подагрический артрит/ подагра;
• костно-мышечная система и соединительная ткань: нечасто – мышечные кровотечения (кровоизлияние в мышцу, гемартроз);
• нарушения психики: нечасто – спутанность сознания;
• лимфатическая система и кровь: очень часто – кровотечения, обусловленные заболеваниями крови (спонтанная гематома, повышенная тенденция к возникновению синяков, геморрагический диатез);
• кожа и подкожные ткани: часто – подкожное или кожное кровотечение (кожная геморрагия, экхимоз, петехии) зуд, сыпь;
• сосуды: часто – артериальная гипотензия;
• репродуктивная система: нечасто – кровотечение из половых органов (постменопаузальное кровотечение, гематоспермия, вагинальное кровотечение);
• почки и мочевыводящие пути: часто – геморрагический цистит, гематурия;
• интоксикации, травмы, и осложнения манипуляций: часто – травматическое кровотечение (травматические гематома или кровотечение, ушиб), кровотечение после манипуляций;
• лабораторные и инструментальные данные: часто – повышение уровня креатинина в крови.

Побочные эффекты

Применению препарата сопутствуют побочные эффекты. Частые: одышка, повышение частоты носовых кровотечений, а также синяки.

Редко (у одного пациента из 10000) возможны:

• повышение концентрации мочевой кислоты в плазме;
• геморрагический инсульт;
• вертиго;
• гемартроз;
• повышение уровня креатинина;
• травматические кровотечения.

Нечасто (у одного пациента из 1000) встречаются:

• язвенные, вагинальные и ректальные кровотечения;
• кровотечения в ротовой полости;
• рвота;
• запор;
• гематурия.

При правильном применении препарата риск развития побочных эффектов снижается.

Передозировка

Отмечалась хорошая переносимость Брилинты при приеме однократной дозы до 900 мг. Неблагоприятные эффекты со стороны пищеварительного тракта в период единственного исследования были дозолимитирующими, также при передозировке наблюдались желудочковые паузы и одышка. К предполагаемым фармакологическим действиям может относиться увеличение продолжительности кровотечения.

При данном состоянии рекомендуется проведение симптоматической терапии под контролем клинических симптомов и ЭКГ. Препарат не выводится при гемодиализе, антидот неизвестен. В случае появления кровотечений назначают соответствующие поддерживающие мероприятия.

Особые указания

Перед началом терапии Брилинтой требуется провести тщательную оценку соотношения пользы от профилактики атеротромботических событий и возможной угрозы развития кровотечений.

Данных, подтверждающих кровоостанавливающую эффективность трансфузий тромбоцитов на фоне использования тикагрелора, не имеется. Брилинта способна угнетать трансфузированные тромбоциты в крови.

Привести к усилению гемостаза может использование рекомбинантного активированного фактора VIIa и/или антифибринолитическое лечение (аминокапроновой или транексамовой кислотой). После определения причины кровотечения и его купирования возможно возобновление приема Брилинты.

До начала проведения плановой хирургической операции или применения новых препаратов лечащего врача необходимо проинформировать о терапии тикагрелором. Если назначено хирургическое вмешательство при котором не желателен антитромботический эффект, прием Брилинты следует отменить за 7 дней до операции.

При проведении АКШ, частота развития больших кровотечений на фоне использования тикагрелора была такой же, как и при приеме клопидогрела во все дни после прекращения терапии, за исключением первого дня, когда вероятность возникновения больших кровотечений была выше при применении Брилинты.

Возникающая при проведении лечения одышка обычно носит слабый или умеренный характер и проходит в процессе терапии.

В период терапии Брилинтой возможно повышение уровня креатинина, в связи с чем рекомендуется с особой осторожностью (оценивая почечную функцию) использовать препарат при сопутствующем лечении антагонистами рецепторов к ангиотензину.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Влияние, оказываемое Брилинтой на способность к управлению автотранспортом и другими сложными механизмами, не изучалось.

Учитывая вероятность развития на фоне терапии ОКС головокружения и спутанности сознания, рекомендуется соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и управлении любыми механизмами.

Лекарственное взаимодействие

• карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин (индукторы CYP3A4) – возможно снижение экспозиции и эффективности тикагрелора;
• этинилэстрадиол, левоноргестрел (оральные контрацептивы) – не отмечено клинически значимого влияния на эффективность контрацепции;
• ловастатин, симвастатин – при приеме тикагрелора в дозе превышающей 40 мг в сутки возможно усугубление побочных реакций этих препаратов; сочетанный прием не рекомендуется;
• алкалоиды спорыньи, цизаприд (субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим индексом) – возможно увеличение экспозиции этих средств;
• ингибиторы протонной помпы, бета-адреноблокаторы, АСК, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, статины, антагонисты рецепторов ангиотензина (при длительном приеме), ингибиторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов для внутривенного введения (при кратком курсе терапии), низкомолекулярные гепарины – нежелательных клинически значимых взаимодействий не выявлено;
• грейпфрутовый сок (при ежедневном употреблении в объеме от 200 мл 3 раза в сутки) – экспозиция тикагрелора увеличивается в 2 раза, что является клинически незначимым для большинства пациентов.

Совместимость с другими препаратами

Индукторы и ингибиторы CYP3A4. При комплексном применении Брилинты и рифампицина снижается концентрация тикагрелора в крови на 73%.

Применение тикагрелора с цикломпорином повышает концентрацию Брилинты в 2 раза. Но при этом снижаются показатели активного метаболита тикагрелора.

По данным последних исследований, использование гепарина, десмопрессина или энкосапарина на фоне терапии тикагрелором не влияет на фармокинетику препарата. Но при использовании средств соблюдают осторожность.

Тикагрелор влияет на следующие лекарственные средства:

• Симвастин и аторвастин. Повышается максимальная концентрация лекарств. При комплексном применении возможны побочные эффекты (в случаях, когда доза симвастина превышает 40 мг).
• Оральные контрацептивы. Действует на этинилэстрадиол, повышая его экспозицию.