Бикалутамид (Bicalutamide)
Бикалутамид в целом обладает хорошей переносимостью. Лишь в редких случаях применение бикалутамида отменяют из-за вызнанных препаратом побочных эффектов. Согласно рекомендациям ВОЗ, побочные эффекты, которые может вызвать бикалутамид, классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто — ≥ 10%, часто — ≥ 1% и < 10%, нечасто — ≥ 0,1% и < 1%, редко — ≥ 0,01% и < 0,1%, очень редко — < 0,01%, неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).
Ниже приведены побочные эффекты, которые встречались при применении бикалутамида по 150 мг один раз в сутки и при одновременном применении бикалутамида по 50 мг один раз в сутки с аналогами ГнРГ.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
часто: анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы
нечасто: реакции гиперчувствительности (в том числе ангионевротический отек и крапивница*).
Нарушения психики
часто: снижение полового влечения (либидо), депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы
очень часто: головокружение**;
часто: сонливость, головная боль*, парестезии*, бессонница*, тревожность*.
Нарушения со стороны сосудов
очень часто: «приливы» жара**;
часто: apтериальная гипертензия*.
Нарушения со стороны сердца
часто: инфаркт миокарда (сообщалось о случаях с летальным исходом)*;
нечасто: сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
очень часто: боль в животе**, запор**, тошнота**, диарея*;
часто: диспепсия, метеоризм, рвота*.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
очень часто: одышка;
часто: усиление кашля*, фарингит*, бронхит*, пневмония*, ринит*;
нечасто: интерстициальные болезни легких (сообщалось о случаях с летальным исходом) (постмаркетинговый опыт).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
часто: транзиторные изменения со стороны печени (гепатотоксичность), в т.ч. повышение активности «печеночных» трансаминаз, желтуха, повышение активности щелочной фосфатазы* (описываемые изменения функции печени редко оценивались как серьезные, часто носили транзиторный характер, полностью исчезали или уменьшались после отмены препарата);
редко: печеночная недостаточность (причинно-следственная связь с приемом бикалутамида достоверно не установлена) (постмаркетинговый опыт).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
очень часто: сыпь***;
часто: алопеция, гирсутизм/восстановление роста волос, сухость кожи, кожный зуд, повышенная потливость*.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
часто: боли в костях*, миастения*, артралгия*, артрит*, боль в спине*, патологические переломы*.
Нарушения со стороны почек и желчевыводящих путей
очень часто: гематурия**, ночные позывы на мочеиспускание*;
часто: инфекция мочевыводящих путей*, учащенное мочеиспускание*, задержка мочи*, нарушение мочеиспускания*, недержание мочи*.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
очень часто: гинекомастия (может сохраняться даже после прекращения терапии, особенно в случае приёма препарата в течение длительного времени) и болезненность молочных желез;
часто: импотенция/эректильная дисфункции.
Нарушения со стороны эндокринной системы
часто: гипергликемия*;
частота неизвестна: снижение толерантности к глюкозе (постмаркетинговый опыт)*.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
очень часто: астения;
часто: анорексия, увеличение массы тела, уменьшение массы тела*.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
очень часто: боль в груди**, периферические отеки**, боли*, боли в области малого таза*, инфекции*;
часто: гриппоподобный синдром*.
* Данные побочные эффекты наблюдались только при одновременном приеме бикалутамида (по 50 мг один раз в сутки) с аналогами ГнРГ.
** Данные побочные эффекты наблюдались при применении бикалутамида по 150 мг один раз и сутки встречались часто, а не очень часто.
*** Данные побочные эффекты наблюдались при одновременном приеме бикалутамида (по 50 мг один раз в сутки) с аналогами ГнРГ часто, а не очень часто.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика.
Противоопухолевый препарат, антиандрогенный нестероидный препарат.
Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь с нестероидной антиандрогенной активностью преимущественно (R)-энантиомера, не обладает иной эндокринной активностью. Бикалутамид связывается с андрогенными рецепторами и, не активируя экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андрогенов. Результатом этого является регрессия злокачественных новообразований предстательной железы.
У некоторых пациентов прекращение приема бикалутамида может привести к развитию клинического «синдрома отмены антиандрогенов».
Фармакокинетика.
Всасывание и распределение
После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи не влияет на всасывание.
При ежедневном приеме бикалутамида концентрация (R)-энантиомера в плазме увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного T1/2, что делает возможным прием препарата 1 раз/сутки. При ежедневном приеме бикалутамида в дозе 50 мг Css (R)-энантиомера в плазме составляет около 9 мкг/мл. При приеме 150 мг бикалутамида ежедневно Css (R)-энантиомера составляет приблизительно 22 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99% всех циркулирующих в крови энантиомеров составляет активный (R)-энантиомер.
Связывание с белками плазмы высокое (для рацемической смеси 96%, для (R)-энантиомера 99,6%).
Метаболизм и выведение
Интенсивно метаболизируется в печени (путем окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой). Метаболиты выводятся с мочой и желчью примерно в равных соотношениях.
(S)-энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)-энантиомера, T1/2 последнего — около 7 дней.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
На фармакокинетику (R)-энантиомера не влияют возраст, нарушение функции почек, легкое и умеренное нарушение функции печени. Имеются данные о том, что у больных с тяжелыми нарушениями функции печени замедляется элиминация (R)-энантиомера из плазмы.
Противопоказания
Абсолютные:
- комбинированное применение с терфенадином, цизапридом и астемизолом;
- индивидуальная непереносимость компонентов препарата.
Кроме этого, Бикалутамид не назначают женщинам и детям.
Относительные (Бикалутамид назначается с осторожностью при наличии следующих болезней/состояний):
- функциональные нарушения печени;
- непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция и дефицит лактазы.
Лекарственные взаимодействия
Нет данных о фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействиях между бикалутамидом и аналогами ГнРГ.
В исследованиях in vitro показано, что (R)-энантиомер бикалутамида ингибирует CYP3А4, в меньшей степени влияя на активность CYP 2C9, 2С19 и 2D6. Потенциальной способности бикалутамида к взаимодействию с другими лекарственными препаратами не обнаружено, однако при его использовании в течение 28 дней на фоне приема мидазолама, AUC мидазолама увеличивается на 80%.
Несовместим с терфенадином, астемизолом, цизапридом. Следует соблюдать осторожность при назначении бикалутамида одновременно с циклоспорином или блокаторами кальциевых каналов. Возможно, потребуется снижение дозы этих препаратов, особенно, в случае потенцирования эффекта или развития побочных явлений. После начала использования или отмены бикалутамида рекомендуют проводить тщательный мониторинг концентрации циклоспорина в плазме и клинического состояния пациента.
Одновременное применение бикалутамида и препаратов, ингибирующих микросомальное окисление лекарственных средств, например, циметидина или кетоконазола может привести к увеличению концентрации бикалутамида в плазме и, возможно, к увеличению частоты возникновения побочных эффектов.
Усиливает действие антикоагулянтов кумаринового ряда, в т.ч. варфарина (конкуренция за связь с белками).
Форма выпуска и состав
Лекарственная форма выпуска – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: двояковыпуклые, круглые, белые, на одной стороне гравировка (в зависимости от дозировки) «50» или «150»; цвет на поперечном срезе – белый (в контурных ячейковых упаковках по 7 шт., в картонной пачке 3 или 4 упаковки; в контурных ячейковых упаковках по 10 или 30 шт., в картонной пачке 1–6, 10 упаковок; в контурных ячейковых упаковках по 14 шт., в картонной пачке 2 или 20 упаковок; в полимерных либо стеклянных темных банках по 10, 20, 21, 28, 30, 40, 50, 60 или 100 шт., в картонной пачке 1 банка; в каждой пачке также содержится инструкция по применению Бикалутамида).
Состав 1 таблетки:
- активное вещество: бикалутамид – 50 или 150 мг;
- вспомогательные компоненты (50/150 мг): моногидрат лактозы – 61/183 мг; карбоксиметилкрахмал натрия – 7,5/22,5 мг; повидон – 5/15 мг; стеарат магния – 1,5/4,5 мг;
- оболочка (50/150 мг): пленочное покрытие (диоксид титана, макрогол, гипромеллоза) – 3,8/11,3 мг.
Показание к применению
Распространенный рак предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормон) или хирургической кастрацией;
местно-распространенный рак предстательной железы (Т3-Т4, любая N, М0; Т1-Т2, N+, М0) в качестве монотерапии или адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или радиотерапией;
местно-распространенный неметастатический рак предстательной железы в случаях, когда хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства неприменимы или неприемлемы.
Особые указания
Учитывая возможность замедления выведения бикалутамида и его кумуляции у больных с нарушением функции печени, целесообразно периодически оценивать функцию печени. Большинство изменений функции печени встречаются в течение первых шести месяцев лечения препаратом Бикалутамид-Тева. В случае развития выраженных изменений функции печени прием бикалутамида необходимо прекратить.
У пациентов с прогрессированием заболевания на фоне повышения уровня простатспецифического антигена (ПСА) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Бикалутамид-Тева.
При назначении Бикалутамида-Тева пациентам, получающим антикоагулянты кумаринового ряда, рекомендуется регулярно контролировать протромбиновое время.
Пациентов с непереносимостью лактозы необходимо проинформировать о том, что каждая таблетка Бикалутамида-Тева 50 мг содержит 35 мг лактозы моногидрата, таблетка 150 мг содержит 105 мг лактозы моногидрата.
Учитывая возможность ингибирования бикалутамидом активности ферментов цитохрома Р450 (CYP3А4), следует проявлять осторожность при одновременном назначении препарата Бикалутамид-Тева с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием CYP3A4.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Способы применения и дозы
Взрослые мужчины (в т.ч. пожилые):
При распространенном раке предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ или хирургической кастрацией назначают внутрь по 50 мг 1 раз/сутки. Лечение препаратом Бикалутамид-Тева необходимо начинать одновременно с началом приема аналога ГнРГ или хирургической кастрацией.
При местнораспространенном раке предстательной железы назначают внутрь по 150 мг 1 раз/сутки. Бикалутамид-Тева следует принимать длительно, как минимум в течение 2 лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить.
При нарушениях функции почек коррекция дозы не требуется.
При легком нарушении функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться повышенная кумуляция бикалутамида.
