Кселода, 500 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 120 шт.

Форма выпуска и состав

Кселоду выпускают в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой: продолговатых, двояковыпуклых, с надписью «XELODA» на одной из сторон и «150» или «500» с другой:

• 150 мг: по 60 шт. в полиэтиленовых флаконах, по 1 флакону в картонной пачке; по 10 шт. в блистерах, по 6 блистеров в картонной пачке;
• 500 мг: по 120 шт. в полиэтиленовых флаконах, по 1 флакону в картонной пачке; по 10 шт. в блистерах, по 12 блистеров в картонной пачке).

В состав 1 таблетки входит:

• Активное вещество: капецитабин – 150 или 500 мг;
• Вспомогательные компоненты (соответственно): лактоза – 15,6 / 52 мг; микрокристаллическая целлюлоза – 7,2 / 24 мг; кроскармеллоза натрия – 6 / 20 мг; гипромеллоза (3 мПа.с) – 4,5 / 15 мг, магния стеарат – 2,7 / 9мг.

Состав оболочки:

• Таблетки по 150 мг (светло-молочно-розового цвета): Опадрай розовый 03A14309 – 8,5 мг;
• Таблетки по 500 мг (молочно-розового цвета): Опадрай розовый 03A14380 – 18 мг.

Показания к применению

• Рак молочной железы: монотерапия метастатического или местно-распространенного рака молочной железы, резистентного к химиотерапии таксанами или лекарственными средствами антрациклинового ряда, либо при наличии противопоказаний к ним;
• Рак молочной железы: комбинированное лечение с доцетакселом метастатического или местно-распространенного рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей лекарственные средства антрациклинового ряда;
• Рак желудка: лечение первой линии распространенного рака желудка;
• Колоректальный рак: адъювантное лечение рака толстой кишки III стадии после проведения хирургического лечения;
• Колоректальный рак: лечение метастатического колоректального рака.

Противопоказания

• Наличие противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии;
• Исходное содержание нейтрофилов меньше 1,5 × 109/л и/или тромбоцитов меньше 100 × 109/л;
• Почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл в минуту);
• Установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД);
• Одновременный прием с соривудином и его структурными аналогами типа бривудина;
• Детский возраст (безопасность и эффективность применения препарата для этой возрастной группы больных не установлены);
• Беременность и период лактации (кормления грудью);
• Гиперчувствительность к компонентам препарата, а также к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития тяжелых или неожиданных побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе.

Кселоду следует назначать с осторожностью больным старше 60 лет, а также пациентам при следующих заболеваниях/состояниях:

• Печеночная недостаточность;
• Почечная недостаточность средней степени тяжести;
• Ишемическая болезнь сердца;
• Одновременное применение с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда;
• Наследственный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Способ применения и дозировка

Кселоду следует принимать внутрь, запивая водой, не позже, чем через 30 минут после еды.

При монотерапии колоректального рака, рака толстой кишки и рака молочной железы Кселоду обычно назначают 2 раза в день (утром и вечером) по 1250 мг/м2 в течение 14 дней с последующим перерывом на протяжении 7 дней.

При лечении рака молочной железы Кселоду в составе комбинированной терапии назначают по такой же схеме одновременно с доцетакселом, который применяют 1 раз в 3 недели в дозе 75 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа. Премедикацию нужно проводить перед введением доцетаксела.

В составе комбинированной терапии колоректального рака и рака желудка разовую дозу Кселоды нужно снизить до 800-1000 мг/м2. Препарат применяют 2 раза в день в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом или непрерывно по 625 мг/м2 2 раза в день. Добавление иммунобиологических лекарственных средств к комбинированной терапии на дозу Кселоды не влияет.

Противорвотные средства и премедикацию назначают перед введением оксалиплатина и цисплатина согласно инструкциям по их применению.

При проведении адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность лечебного курса Кселодой составляет 6 месяцев (т.е. 8 курсов).

Кселоду в комбинации с цисплатином обычно назначают 2 раза в день по 1000 мг/м2 в течение 14 дней с последующим перерывом в 7 дней. Цисплатин вводят в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов 1 раз в 3 недели по 80 мг/м2 (первую инфузию следует проводить в первый день цикла).

В комбинации с бевацизумабом и/или оксалиплатином Кселоду назначают 2 раза в день по 1000 мг/м2 в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом. Первую дозу Кселоды нужно принять вечером в первый день цикла терапии, последнюю – утром на 15-й день. Бевацизумаб вводят внутривенно инфузионно в течение 30-90 минут по 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели. Первую инфузию следует проводить в первый день цикла. После бевацизумаба в течение 2 часов внутривенно инфузионно вводят оксалиплатин в дозе 130 мг/м2.

Одновременно с эпирубицином и препаратом на основе платины Кселоду назначают в непрерывном режиме по 625 мг/м2 2 раза в день. Начиная с первого дня цикла эпирубицин вводят внутривенно болюсно 1 раз в 3 недели по 50 мг/м2. Препарат на основе платины (оксалиплатин по 130 мг/м2 или цисплатин по 60 мг/м2) нужно вводить в первый день цикла в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов, далее – 1 раз в 3 недели.

Кселоду в комбинации с иринотеканом принимают 2 раза в день по 1000 мг/м2 в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом. Иринотекан вводят внутривенно инфузионно в течение 30 минут по 250 мг/м2 1 раз в 3 недели. Первую инфузию назначают в первый день цикла.

Кселоду одновременно с бевацизумабом и иринотеканом назначают 2 раза в день по 800 мг/м2 в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом. Иринотекан вводят внутривенно инфузионно в течение 30 минут в дозе 200 мг/м2 1 раз в 3 недели. Бевацизумаб вводят также внутривенно инфузионно в течение 30-90 минут 1 раз в 3 недели в дозе 7,5 мг/кг. Первую инфузию бевацизумабом и иринотеканом назначают в первый день цикла.

Токсические явления Кселоды можно устранить симптоматическим лечением и/или коррекцией его дозы (уменьшив дозу препарата или прервав лечение). После снижения дозы впоследствии увеличивать ее нельзя.

Если по оценке врача токсический эффект Кселоды серьезного или угрожающего жизни больного характера не носит, терапию можно продолжить в начальной дозе без ее снижения или прерывания терапии.

Больной должен немедленно сообщать врачу о появлении нежелательных симптомов. Если из-за токсических явлений несколько приемов препарата было пропущено, их не восполняют.

Терапию необходимо прервать при появлении признаков гематологической токсичности 3-4 степени.

У пациентов с метастазами в печень и умеренным или легким нарушением функции печени изменение начальной дозы Кселоды не требуется. Однако этих больных необходимо тщательно наблюдать.

Пациентам пожилого и старческого возраста коррекцию начальной дозы при монотерапии проводить не нужно.

Инструкция по применению препарата Кселода 500мг №120

Состав Фармакотерапевтическая группа Фармакологические свойства Фармакокинетика Показания Противопоказания Беременность и период кормления грудью Способ применения и дозы Побочное действие Передозировка Условия хранения При каких заболеваниях применяют?

Состав

Активное вещество: капецитабин — 500 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза — 52.0 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 24.0 мг, кроскармеллоза натрия — 20.0 мг, гипромеллоза (3 мПа.с) — 15.0 мг, магния стеарат — 9.0 мг.

Оболочка: Опадрай розовый 03А14380 (гипромеллоза (6 мПа.с), тальк, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172)) — 18.0 мг.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, антиметаболит

Фармакологические свойства

Капецитабин — производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие.

In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму.

Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным колоректальным раком (N=8) концентрация 5-ФУ в ткани опухоли в 3.2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0.9 до 8.0).

Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме — 21.4 (диапазон от 3.9 до 59.9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме — 8.9 (диапазон от 3.0 до 25.8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолeвых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5- фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2- дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во- первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.

Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5’-дезокси-5-фторцитидин (5’-ДФЦТ) и 5’-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5’-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ влияет незначительно. При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м2; на 14-ый день максимальные концентрации в плазме (Cmax) капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составили соответственно: 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) равнялось 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34 ч. AUC0-∞ составила 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3 мкг х ч/мл, соответственно.

Распределение (связывание с белками) .Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм. Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5’-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5’- ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы.

AUC для 5-ФУ в плазме в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в 5-ФУ и метаболиты 5-ФУ.

Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов: дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α- фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение. Период полувыведения из организма (t1/2) капецитабина, 5’- ДФЦР, 5’-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23 часа, соответственно. Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м2 в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’- ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивалась к 14-ому дню на 30- 35% и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носили дозозависимый характер.

После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (95%) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимально (2.6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Показания

Рак молочной железы:

• Комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда.
• Монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак:

• Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения.
• Терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка:

• Терапия первой линии распространенного рака желудка.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата.
• Гиперчувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе.
• Установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы), как и для других фторпиримидинов.

• Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина.
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин). Исходное содержание нейтрофилов <1.5 x 109/л и/или тромбоцитов <100 x109/л.
• При наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать.

Беременность и период кормления грудью

Детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью : При ИБС, почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности, возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо- галактозной мальабсорбции.

Способ применения и дозы

Внутрь, запивая водой, не позднее чем через 30 мин после еды.

Стандартный режим дозирования:

Монотерапия. Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы. По 1250 мг/м2; 2 раза в сутки — утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м2;) в течение двух недель с последующим семидневным перерывом.

Комбинированная терапия. Рак молочной железы: По 1250 мг/м2; 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м2; один раз в три недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа.

Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

Колоректальный рак и рак желудка: в составе комбинированной терапии доза препарата Кселода должна быть снижена до 800-1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом или до 625 мг/м2 2 раза в сутки при непрерывном режиме. Добавление иммунобиологических препаратов к комбинированной терапии не влияет на дозу препарата Кселода.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом Кселода.

• В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом Кселода® составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.
• В комбинации с цисплатином : По 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза препарата Кселода®назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя — утром на 15 день.
• В комбинации с оксалиплатином и/или бевацизумабом : По 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим семидневным перерывом в комбинации с оксалиплатином и/или бевацизумабом. Первая доза препарата Кселода® назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя — утром на 15 день. Бевацизумаб вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м2, в/в инфузия в течение 2 ч.
• В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины : По 625 мг/м2 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м2 или оксалиплатин в дозе 130 мг/м2) должен быть введен в первый день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее 1 раз в 3 недели.

Побочное действие

Частота развития нежелательных реакций изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто >1/10, часто от >1/100 до <1/10, нечасто от ≥1/1000 до <1/100.

Монотерапия препаратом Кселода:

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия; часто — дегидратация, снижение аппетита.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение (кроме вертиго), парестезии, дисгевзия (извращение вкуса).

Нарушения со стороны органа зрения: часто — повышенное слезоотделение, конъюнктивит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, рвота, тошнота, стоматит (в том числе язвенный), боли в животе; часто — запор, боли в эпигастрии, диспепсия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — ладонно- подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит; часто — сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи. У менее чем 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией препаратом Кселода.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто — гипербилирубинемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость, сонливость; часто — лихорадка, слабость, астения.

Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением препарата Кселода® у менее чем 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949):

нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как: эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно- кишечное кровотечение;

нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей, кардиалгии, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы;

нарушения со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации);

нарушения со стороны психики: депрессия;

инфекционные и паразитарные заболевания: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или нарушениями целостности слизистых оболочек, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис;

нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, миелосупрессия/ панцитопения;

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, синдром, напоминающий лучевой дерматит;

нарушения со стороны органа зрения: раздражение глаз;

нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель;

нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине;

общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях, повышенная сонливость.

Передозировка

Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

САМОЛЕЧЕНИЕ МОЖЕТ БЫТЬ ОПАСНЫМ ДЛЯ ВАШЕГО ЗДОРОВЬЯ. ОБЯЗАТЕЛЬНО КОНСУЛЬТИРУЙТЕСЬ С ЛЕЧАЩИМ ВРАЧЕМ.

При каких заболеваниях применяют?

• Колоректальный рак
• Рак желудка
• Рак молочной железы/рак груди

Побочные действия

При применении Кселоды в виде монотерапии возможно развитие следующих нарушений:

• Нервная система: часто – парестезии, головокружение (кроме вертиго), головная боль, дисгевзия (извращение вкуса);
• Желудочно-кишечный тракт: очень часто – рвота, диарея, тошнота, боли в животе, стоматит (в т.ч. язвенный); часто – боли в эпигастрии, запор, диспепсия;
• Орган зрения: часто – конъюнктивит, повышенное слезоотделение;
• Обмен веществ и питание: очень часто – анорексия; часто – понижение аппетита, дегидратация;
• Лабораторные показатели: часто – гипербилирубинемия;
• Кожа и подкожные ткани: очень часто – дерматит, ладонно-подошвенный синдром (отек, парестезии, шелушение кожи, гиперемия, образование волдырей); часто – алопеция, сыпь, сухость кожи, эритема; также возможно развитие трещин кожи;
• Общие расстройства: очень часто – сонливость, утомляемость; часто – слабость, лихорадка, астения.

К проявлениям токсичности, известным для терапии фторпиримидинами, относятся:

• Нервная система: бессонница, нарушение вкуса, энцефалопатия, спутанность сознания, симптомы мозжечковых нарушений (дизартрия, атаксия, нарушение координации и равновесия);
• Сердечно-сосудистая система: кардиалгии, включая стенокардию, отеки нижних конечностей, ишемия миокарда, кардиомиопатия, желудочковые экстрасистолы, инфаркт миокарда, тахикардия, сердечная недостаточность, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, внезапная смерть;
• Костно-мышечная система и соединительная ткань: миалгия, артралгия, боль в спине;
• Дыхательная система: кашель, одышка;
• Желудочно-кишечный тракт: метеоризм, сухость во рту, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек (колит, гастрит, эзофагит, дуоденит, желудочно-кишечное кровотечение);
• Паразитарные и инфекционные заболевания: инфекционные осложнения, связанные с ослаблением иммунитета, миелосупрессией и/или нарушениями целостности слизистых оболочек (фатальные и местные системные инфекции грибковой, вирусной или бактериальной этиологии) и сепсис;
• Психика: депрессия;
• Лимфатическая система и кровь: миелосупрессия, анемия, панцитопения;
• Кожа и подкожные ткани: реакции фотосенсибилизации, очаговое шелушение кожи, зуд, изменения ногтей, гиперпигментация кожи, синдром, напоминающий лучевой дерматит;
• Орган зрения: раздражение глаз;
• Нарушения в месте введения и общие расстройства: боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях, астения, повышенная сонливость.

При проведении комбинированного лечения дополнительно могут возникать следующие побочные действия:

• Сердечно-сосудистая система: очень часто – повышение артериального давления, тромбоз/эмболия;
• Нервная система: очень часто – периферическая сенсорная невропатия, периферическая невропатия, дизестезия;
• Дыхательная система: очень часто – боль в горле, дизестезия глотки; часто – дисфония, носовое кровотечение, ринорея;
• Инфекционные заболевания: часто – кандидоз ротовой полости;
• Скелетно-мышечная система и соединительные ткани: очень часто – боль в челюсти;
• Питание и обмен веществ: очень часто – снижение массы тела;
• Лимфатическая система и кровь: очень часто – фебрильная нейтропения, лейкопения;
• Нарушения в месте введения и общие расстройства: очень часто – температурная непереносимость; часто – лихорадка, боль.

При одновременном применении Кселоды с другими химиотерапевтическими препаратами были частые сообщения о случаях реакций гиперчувствительности и ишемии/инфаркта миокарда.

Изменения лабораторных показателей во время терапии могут проявляться как снижение гемоглобина, числа гранулоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов и лимфоцитов, а также гипербилирубинемия, гиперкреатининемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гипергликемия, гипонатриемия, гипо-/гиперкальциемия, гипокалиемия.

Во время постмаркетингового исследования Кселоды были выявлены следующие нежелательные реакции: очень редко – стеноз слезного канальца неуточненный; очень редко – печеночная недостаточность и холестатический гепатит.

Кселода® (Xeloda®)

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Приведенные ниже нежела­тельные реакции перечислены в порядке клинической значимости.

Наиболее часто встречающимися и/или клинически значимыми нежелательными реакци­ями в ходе терапии препаратом Кселода® были нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта (особенно диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-­подошвенный синдром, утомляемость, сонливость, анорексия, проявления кардиотоксич­ности, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе, тромбоз/эмболия.

Монотерапия препаратом Кселода®

Инфекционные и паразитарные заболевания

: часто — герпес вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нечасто — сепсис, инфекция мочевыводя­щих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования:

нечасто — липо­ма.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

: часто — нейтропения; нечасто — фебрильная нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитиче­ская анемия, увеличение международного нормализованного соотношения, удлинение протромбинового времени.

Нарушения со стороны иммунной системы

: нечасто — повышение чувствительности. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия; часто — де­гидратация, снижение массы тела; нечасто — сахарный диабет, гипокалиемия, расстрой­ство пищеварения, гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны психики

: нечасто — панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы

: часто — головная боль, головокружение (кроме вертиго), вялость, парестезии, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто — афазия, расстрой­ство памяти, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения

: часто — повышенное слезоотделение, конъюнкти­вит; нечасто — снижение остроты зрения, диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

: нечасто — вертиго, боль в ушах.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто — стенокардия, в том числе нестабильная, арит­мия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов

: часто — тромбофлебит; нечасто — тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления, петехии, понижение артериального давления, «при­ливы», похолодание дистальных отделов конечностей.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

: часто — носовое кровотечение, ринорея; нечасто — пневмоторакс, кровохарканье, бронхи­альная астма, одышка при физической нагрузке.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

: очень часто — диарея, рвота, тош­нота, стоматит (в том числе язвенный), боли в животе; часто — запор, боли в эпигастрии, диспепсия; нечасто — кишечная непроходимость, асцит, энтерит, дисфагия, боль внизу живота, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровь в стуле.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
часто — изменение функцио­нальных тестов печени; нечасто — желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных ткане

й: очень часто — ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерма­тит; часто — гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи; нечасто — волдыри, язвы кожи, крапивница, ладонная эритема, отек лица, пурпура.

У менее чем 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949) сообща­лось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией препа­ратом Кселода®.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани

: часто — боли в ко­нечностях, боли в спине; нечасто — опухание суставов, боли в костях, боли в области лица, скованность, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто — гидронефроз, недержа­ние мочи, гематурия, никтурия, повышение креатинина в плазме крови.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

: нечасто — вагинальные кро­вотечения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

: очень часто — утомляемость, сонли­вость; часто — периферические отеки, недомогания, боль в груди, лихорадка, слабость, астения; нечасто — отеки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температу­ры тела.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

: часто — гипербилирубинемия.

Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением препарата Кселода® у менее чем 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949):

нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

сухость во рту, метеоризм, неже­лательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение;

нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

: отеки нижних конечностей, кар­диалгия, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы;

нарушения со стороны нервной системы

: нарушение вкуса, бессонница, спутанность со­знания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, наруше­ние равновесия и координации);

нарушения со стороны психики

: депрессия;
инфекционные и паразитарные заболевания
: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или мукозитом, такие как местные и фаталь­ные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис; нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, миелосупрессия/панцитопения;

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, ги­перпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, лучевой дерма­тит;

нарушения со стороны органа зрения: раздражение глаз;

нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель;

нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине;

общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди (некардиальной этиоло­гии), боль в конечностях.

Применение препарата Кселода® в комбинированной терапии

Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при раз­личных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении препарата Кселода1′ в комбини­рованной терапии.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к та­ковым при монотерапии:

инфекционные и паразитарные заболевания

: часто — кандидоз слизистой оболочки рото­вой полости, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекция, герпес полости рта; нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, фебрильная нейтропения; часто — миелосупрессия; нарушения со стороны иммунной системы, часто — повышенная чувствительность;

нарушения со стороны обмена веществ и питания

: очень часто — снижение массы тела, снижение аппетита; часто — гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия;

нарушения со стороны психики

: часто — расстройства сна, тревога; нарушения со стороны нервной системы: очень часто — парестезия, дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия; ча­сто — нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия;

нарушения со стороны органа зрения

: очень часто — слезотечение; часто — нарушения зре­ния, сухость, боль в глазах, нечеткость зрительного восприятия;

нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

: часто — звон в ушах, туго­ухость;

нарушения со стороны сердца

: часто — фибрилляция предсердий;

нарушения со стороны сосудов:

очень часто — тромбоз/эмболия, повышение артериально­го давления (АД), отек нижних конечностей; часто — гиперемия, снижение артериального давления, гипертонический криз, «приливы», флебит;
нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
: очень часто — дизестезия глотки, боль в горле; часто — носовое кровотечение, дисфония, ринорея, икота, боль в глотке и гортани;

нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто — запор, диспепсия; часто — кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в животе;

нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто — нарушение функции пе­чени;

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

: очень часто — алопеция, изменение ногтей; часто — гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость; нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто — боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость;

нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

: часто — гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия;

общие расстройства и нарушения в месте введения

: очень часто — слабость, вялость, по­вышенная чувствительность к высоким и низким температурам; часто — лихорадка, боль, воспаление слизистой оболочки, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, контузия.

В клинических исследованиях и в постмаркетинговом периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом препарата Кселода® не установлена.

При терапии препаратом Кселода® в комбинации с другими химиотерапевтическими пре­паратами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчув­ствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%).

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.

Диарея

Диарея наблюдалась у 50% пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате мета­анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциирова­лись с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Ковариаты, статистически ассоциировавшиеся с уменьше­нием риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0.1 *кг), уве­личение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии (см. раздел «Осо­бые указания»).

Кардиотоксичность

В результате анализа профиля безопасности семи клинических исследований при участии 949 пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены следу­ющие нежелательные реакции (частота менее 0.1%): кардиомиопатия, сердечная недоста­точность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия (см. раздел «Осо­бые указания»).

Энцефалопатия

Энцефалопатия также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0.1%).

Нежелательные реакции в особых клинических группах

Пациенты пожилого возраста

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте >60 лет, получавших капе­цитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 сте­пени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. Пациенты в возрасте >60 лет, получавшие капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявле­но, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышался риск развития ла­донно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пол

В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациен­тов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск разви­тия ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.

Пациенты с почечной недостаточностью

(см. также разделы «Способ применения и до­зы», «Особые указания»)

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, полу­чавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено уве­личение частоты развития нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности по сравне­нию с пациентами с нормальной функцией почек (36% (n=268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41% (n =257) пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54% (п=59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Среди пациентов с почечной недостаточно­стью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (32%). Отмечалось также увеличение количе­ства пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21% пациентов, выбыв­ших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нор­мальной функцией почек (5%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степе­ни (8%).

Изменения со стороны лабораторных показателей

Снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоци­тов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повыше­ние активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), ще­лочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Пострегистрационное наблюдение

Во время постмаркетингового применения препарата Кселода® обнаружены следующие нежелательные реакции:

Особые указания

Нужно тщательно контролировать проявления токсичности у больных, применяющих Кселоду.

Как правило, большинство нежелательных явлений носят обратимый характер и полной отмены препарата не требуют, хотя может потребоваться коррекция дозы или временная отмена препарата.

Во время терапии может возникать диарея, иногда тяжелая. Стандартные противодиарейные препараты нужно назначать как можно раньше по медицинским показаниям. При необходимости возможно уменьшение дозы препарата Кселоды.

Дегидратацию нужно предупреждать или устранять при первых признаках ее появления. Чаще всего она возникает у пациентов с астенией, анорексией, тошнотой, диареей или рвотой. При развитии дегидратации 2 степени или выше лечение немедленно прерывают и проводят регидратацию.

Спектр кардиотоксичности при применении Кселоды аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов. Симптомы больше характерны для больных, страдающих ишемической болезнью сердца в анамнезе, и включают в себя остановку сердца, инфаркт миокарда, аритмии, стенокардию, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ.

Проявлением кожной токсичности Кселоды является ладонно-подошвенный синдром. При развитии его до 2-3 степени терапию нужно прервать до исчезновения симптомов или до их снижения до первой степени. При комбинированном лечении одновременно с цисплатином витамин В6 применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома не рекомендуется.

Лечение следует прервать в случаях развития гипербилирубинемии больше 3 × ВГН или повышение активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) более 2.5 × ВГН. Возобновить терапию можно при снижении уровня билирубина и активности печеночных аминотрансфераз ниже указанных пределов.

При одновременном применении Кселоды с пероральными антикоагулянтами – производными кумарина, нужно контролировать показатели свертываемости и на основании этого подбирать дозу антикоагулянта.

Больным, у которых возникли такие нежелательные явления, как слабость, головокружение или тошнота, нужно воздерживаться от управления транспортными средствами или иными механизмами.

Новые лекарства в лечении солидных опухолей

В

последнее время в лечении больных злокачественными опухолями достигнут значительный прогресс за счет введения в онкологическую практику новых препаратов. Разрешены к применению или находятся в стадии исследования огромное количество препаратов, как цитостатиков, так и препаратов, основанных на последних открытиях фундаментальной науки (ингибиторы ангиогенеза, блокаторы рецепторов факторов роста, и т.д,).

В настоящем обзоре представлены наиболее эффективные препараты, вошедшие в повседневную практику в последние 2–3 года.

Алимта

Алимта (МТА, Eli Lilly) – многоцелевой антифолат. Механизм действия – нарушение метаболизма фолиевой кислоты за счет блокирования нескольких ферментов, участвующих в нем – тимидилатсинтазы, дигидрофолатредуктазы, и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазы. При этом нарушается синтез пурина и тимидина, необходимых для синтеза ДНК. Алимта проникает через мембрану клетки и, в виде полиглютаматов, надолго задерживается в клетке, что, наряду с ингибированием ферментов, определяет селективность и противоопухолевую активность.

В исследованиях I фазы оптимальным режимом лечения было признано введение препарата в дозе 600 мг/м2 1 раз в 21 день в виде 10–минутной внутривенной инфузии. Основные токсические проявления – нейтро– и тромбоцитопения (дозолимитирующая токсичность) и изменения функциональных проб печени (преходящие и не требовавшие коррекции дозы). Другие токсические проявления – слабость, кожная сыпь, мукозиты, диарея, тошнота, как правило, умеренно выражены (I–II степень).

Объективная противоопухолевая активность Алимты в монотерапии была выявлена при немелкоклеточном раке легкого (16–23%), колоректальном раке (15–17%), опухолях головы и шеи (26%), раке молочной железы (18–31%), толстой кишки (15–17%), поджелудочной железы (6%), шейки матки (25%), мочевого пузыря (27%). В настоящее время изучаются комбинации Алимты с препаратами платины, Гемцитабином, таксанами, антиметаболитами, ингибиторами топоизомеразы I, алкалоидами, а также с лучевой терапией.

В исследованиях II фазы в монотерапии при немелкоклеточном раке легкого Алимта (500 мг/м2 каждые 28 дней) в I линии индуцировала частичную регрессию у 23% из 30 больных (Канадская группа) и у 18% из 51 больного (исследовательские центры Австралии и Южной Африки). Во II линии у 45 больных, получавших ранее препараты платины, эффект Алимты был достигнут у 9% больных, у не получавших препаратов платины (33 больных) эффект достигнут в 15% случаев.

В исследованиях II фазы комбинация Алимта (500 мг/м2 день 1) + Цисплатин (75 мг/м2 день 1, каждые 3 недели) была эффективна (частичная регрессия + стабилизация заболевания) от 39% (36 больных) до 45% (29 больных). Дозолимитирующей токсичностью была III – IV степень гранулоцитопении. Назначение фолиевой кислоты до начала химиотерапии Алимтой позволяет существенно минимизировать ее токсичность

Гемцитабин

Гемцитабин (Гемзар, Eli Lilly) – аналог дезоксицитидина, обладает активностью при ряде солидных опухолей.

В настоящее время Гемзар рекомендован к применению в дозах 1000–1250 мг/м2 в/в, 30 минутная инфузия, дни 1, 8 и 15 каждого 28–дневного цикла.

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты – гранулоцитопения (II–III) – 46%, гриппоподобный синдром (II) – 20%, повышение температуры тела (I–II) – 53%, периферические отеки (II) – 30%, анемия (I–II) – 61%, повышение уровня печеночных ферментов (I–II) – 40–60%, одышка (I–II) – 10%. Дозолимитирующая токсичность – нейтропения.

Рак поджелудочной железы

– первая нозология, при которой Гемцитабин был разрешен к применению, учитывая его выраженный симптоматический эффект (в 30% случаев) и достоверное увеличение общей выживаемости. Комбинация Гемцитабин + Цисплатин, по данным различных авторов, индуцирует объективный ответ от 22% до 36% с медианой выживаемости от 8 до10 мес. В комбинации с 5–фторурацилом эффект наблюдался в 17–19% при средней выживаемости от 6 до 8 мес. Режим Гемцитабин + 5–фторурацил + Эпирубицин по предварительным данным (26 больных) был эффективен в 69% при медиане выживаемости 8 мес.

Рак легкого.

В монотерапии в исследованиях II фазы общая эффективность составила 22% при средней выживаемости 12 мес, что ставит Гемцитабин в ряд наиболее активных препаратов при немелкоклеточном раке легкого. По данным ряда исследований, комбинация Гемцитабина (1000–1250 мг/м2, дни 1, 8 ± 15) с Цисплатином (80–100 мг/м2, день 1) показала общий ответ в 50% с приемлемым профилем токсичности. При сравнении режима Гемцитабин + Цисплатин со стандартным лечением Этопозид + Цисплатин у 135 ранее не получавших химиотерапию больных, эффективность в первом случае была достоверно выше – 41% против 22%, без существенных различий во времени выживаемости. Полученные результаты служат основанием для использования комбинации Гемцитабин + Цисплатин в первой линии химиотерапии распространенного рака легкого. Изучаются комбинации Гемцитабин + Цисплатин в качестве адъювантного лечения при немелкоклеточном раке легкого, а также 3-хкомпонентные режимы с включением Гемцитабина, Цисплатина, Навельбина и таксанов. Несмотря на обнадеживающие результаты, двухкомпонентная комбинация пока считается стандартным лечебным подходом (до тех пор, пока не будут опубликованы результаты III фазы клинических испытаний сравнения 2- и 3-хкомпонентных режимов).

Рак мочевого пузыря.

Гемцитабин в режиме монотерапии эффективен в 23–28%. В комбинации с Цисплатином объективный ответ составляет от 24% до 66%. В настоящее время рекомендован режим: Гемцитабин 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни и Цисплатин 70 мг/м2 во 2 день каждого 28 дневного курса.

Изучаются 3-хкомпонентные режимы, в частности, опубликованы данные о 82% общем эффекте (29 больных) при лечении по схеме Гемцитабин + Цисплатин + Паклитаксел.

Проводятся исследования эффективности комбинированной терапии с включением Гемцитабина при раке молочной железы, яичников, опухолях головы и шеи.

Герцептин

Герцептин (Трастузумаб, F. Hoffmann–La Roche) – препарат с принципиально новым механизмом действия. Он представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, связывающиеся с рецептором НЕR–2/neu. В настоящее время проведены исследования по применению Герцептина при раке молочной железы с гиперэкспрессией НЕR–2/neu

, которая выявляется в 25–30% опухолей и обусловливает плохой прогноз.

Герцептин вводится внутривенно, первая доза – 4 мг/кг, далее еженедельно по 2 мг/кг. У 40% больных после первого введения отмечен озноб и повышение температуры, при последующих введениях эти явления были у 5% больных. Основным побочным эффектом при применении препарата была кардиотоксичность у 2,6% больных, не получавших ранее антрациклинов, и у 8,5% после применения антрациклинов. При применении Герцептина одновременно с антрациклинами – в 28% случаев, у 19% из них – III–IV степени.

При самостоятельном применении Герцептина у ранее не получавших лечение больных, положительных по НЕR–2/neu, получен объективный ответ в 23% случаев, у 15% больных отмечена длительная стабилизация заболевания. Во II–III линии лечения объективный ответ получен в 16%.

Завершено рандомизированное исследование, включившее 469 больных метастатическим раком молочной железы. Больные, не получавшие антрациклинов в адъювантном лечении, рандомизированы на 2 группы: химиотерапия в режиме АЦ (Доксорубицин + Циклофосфан) + Герцептин; химиотерапия АЦ без Герцептина. Получавшие антрациклины в адъювантном лечении больные получали Таксол в монотерапии или Таксол + Герцептин (табл. 1).

Отмечено, что при НЕR–2/neu 2+ по данным иммуногистохимического исследования (ИГХ) полная и частичная регрессия отмечены у 26% больных, у НЕR–2/neu 3+ в 35%, а при положительных по НЕR–2/neu по методу флюоресцентной
in situ
гибридизации (FISH) – в 41% случаев. Все больные НЕR–2/neu 2+, имевшие эффект, были положительными по данным FISH.

С учетом результатов исследований разработаны рекомендации к назначению Герцептина: препарат показан всем больным с НЕR–2/neu 3+ по данным ИГХ, при НЕR–2/neu 2+ следует дополнительно провести FISH.

Предклинические исследования показали усиление эффективности при комбинации Герцептина с Таксолом, Доксорубицином, Карбоплатином, Цисплатином, Циклофосфаном, Этопозидом, Метотрексатом, 5–фторурацилом. Разработаны эффективные режимы, включающие Герцептин и Таксол, Герцептин и Навельбин. Изучаются комбинации Герцептина с различными химиопрепаратами и эндокринотерапией при диссеминированном раке молочной железы, а также в пред– и послеоперационном лечении.

Гиперэкспрессия НЕR–2/neu и эффективность Герцептина по экспериментальным данным, выявлены при аденокарциноме легкого, раке поджелудочной железы, желудка, яичников.

Кампто

Кампто (Иринотекан, Авентис) – полусинтетический растворимый дериват камптотецина, гидролизующийся in vivo

в активный метаболит SN–38. Кампто стабилизирует комплекс топоизомеразы–I с ДНК, препятствуя его диссоциации и соединению нитей ДНК. Кампто относится к фазоспецифичным препаратам, максимально повреждая клетки, находящиеся в S–фазе.

Побочные действия: гастроинтестинальная и миелотоксичность, острый холинергический синдром, алопеция. Дозолимитирующими осложнениями являются диарея и миелотоксичность. Диарея отмечается у 87% пациентов (выраженная – у 38,5%), обычно развивается на 4–8 день и хорошо контролируется приемом лоперамида. Холинергический синдром наблюдается в 85% и требует премедикации атропином в последующих курсах. Нейтропения встречается в 55%, из них в 47% – III–IV степени. Анемия бывает у 20–25% больных, обычно III степени, тромбоцитопения – в 5% случаев. Алопеция – у 50%.

Наибольшее применение препарат нашел при распространенном колоректальном раке

. У больных, ранее не получавших химиотерапию, объективный ответ составил от 18,8 до 36%, с длительностью эффекта от 6,5 до 9,1 мес. Эффективность Кампто в монотерапии во II–III линии терапии составляет от 14 до 40%. Длительность эффекта от 3 до 9,1 мес.

В настоящее время Кампто рекомендован в США в качестве препарата I линии терапии колоректального рака в дозе 350 мг/м2 каждые 3 недели. Значительные исследования проведены по изучению комбинации Кампто с 5–фторурацилом/Лейковорином. В исследование сравнительной эффективности комбинации Кампто + 5–фторурацил + Лейковорин; стандартного режима 5–фторурацил + Лейковорин и Кампто в монотерапии было включено 666 больных метастатическим колоректальным раком, не получавших ранее химиотерапии. Лучшие результаты получены в группе Кампто/5–фторурацил/Лейковорин: объективный ответ был достоверно выше – 33% против 18% и 17%, медиана времени до прогрессирования и продолжительности жизни была на 2 мес больше, чем в двух других группах.

В настоящее время изучаются режимы Кампто + Томудекс; Кампто + Оксалиплатин и др. Также проводятся исследования эффективности Кампто в послеоперационном периоде у больных колоректальным раком стадии Dukes’ B и C.

Монотерапия Кампто при немелкоклеточном раке легкого

эффективна в 21% при 44% средней годичной выживаемости. Эффективность комбинации Кампто и Цисплатина составляет 43–50%. Комбинация Кампто и Карбоплатина эффективна в 40%, и в 40% случаев отмечается длительная стабилизация болезни.

Комбинация Кампто и Цисплатина (Цисплатин 80 мг/м2 1 день и Кампто 60 мг/м2 1, 8, 15 дни каждые 3 нед) эффективна у 43% больных, среднее время до прогрессирования 21 нед, выживаемость в течение 1 года 49%, средняя продолжительность жизни – 52 нед. Данный режим является одним из самых эффективных в первой линии лечения при немелкоклеточном раке легкого.

При мелкоклеточном раке легкого

эффективность Кампто у получавших ранее химиотерапию больных составила от 26,6% до 50%. Комбинация Кампто с другими препаратами более эффективна, особенно в первой линии химиотерапии. Режим Кампто 60 мг/м2 1, 8 и 15 дни + Цисплатин 60 мг/м2 в 1 день был эффективен в 78% случаев, а в комбинации с Этопозидом (Кампто 60 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни, Этопозид 80 мг/м2 во 2, 3 и 4 дни) – в 66% случаев, из них у 10% больных получена полная ремиссия.

Эффективность Кампто при раке яичников

колеблется в пределах 21–23%. Изучаются комбинации Кампто с другими препаратами в I и II линии химиотерапии рака яичников.

При раке желудка

эффективность Кампто в монотерапии составила 17,6%, причем у 40% – симптоматический эффект.

У 25 ранее леченных больных распространенным раком желудка комбинация Кампто 65 мг/м2 и Цисплатина 30 мг/м2 еженедельно была эффективна в 51%. Изучается комбинация Кампто и Митомицина.

Кселода

Кселода (Капецитабин, F. Hoffmann–La Roche) – противоопухолевый препарат нового класса, который превращается в активную форму непосредственно в опухоли, что обеспечивает высокую эффективность и низкую токсичность. Кселода при приеме внутрь хорошо всасывается в кишечнике, проходит ряд преобразований в печени, и конечный продукт (5–фторурацил) образуется в опухолевой ткани под действием фермента тимидинфосфорилазы, которая, в отличие от нормальной ткани, в значительно большем количестве содержится в опухолях молочной железы, толстой кишки, желудка, яичников, шейки матки, почки, мочевого пузыря.

Рекомендовано 2 режима приема препарата: ежедневно непрерывно по 1330 мг/м2/день (в 2 приема), или в течение 2 нед по 2500 мг/м2/день с перерывом 1 нед. Большинство авторов предпочитают второй режим, некоторые считают, что снижение дозы до 2000 мг/м2/день улучшает переносимость препарата при неизменном эффекте.

Основные побочные явления: диарея, мукозиты, тошнота/рвота, ладонно–подошвенный синдром. Тяжелые реакции (III–IV степени) редки. Коррекция доз Кселоды позволяет продолжить лечение эффективно и безопасно при сохранении хорошего качества жизни.

Экспериментально показан синергизм Кселоды с различными цитостатиками – Циклофосфаном, Адриамицином, таксанами, Метотрексатом, Митомицином Ц. Один из механизмов потенцирования эффекта – стимуляция синтеза тимидинфосфорилазы в опухоли.

Проведено сравнительное изучение монотерапии Кселодой и комбинации ЦМФ (Циклофосфан, Метотрексат, 5–фторурацил) у ранее не получавших терапии больных с метастазами рака молочной железы

. Эффект отмечен у 30% больных, получавших Кселоду (режим ЦМФ был эффективен у 16% больных).

У больных с антрациклин–резистентным раком молочной железы Кселода была эффективнее, чем Таксол, и объективный эффект составил 36% и 21%, соответственно. При этом нейтропения отмечалась значительно реже при лечении Кселодой, чем при химиотерапии Таксолом или в режиме ЦМФ.

Высокая эффективность Кселоды показана во II–III линиях лечения метастатического рака молочной железы, причем 100% больных ранее получали таксаны, 91% – антрациклины. Объективный эффект достигнут у 20% больных, у 41% – стабилизация. Медиана выживаемости составила 12,8 мес.

В настоящее время разработаны и исследуются комбинации Кселоды с антрациклинами, таксанами, препаратами платины, Герцептином.

Высокая эффективность Кселоды показана при метастатическом колоректальном раке

. В рандомизированном исследовании, включавшем 1207 больных, Кселода была эффективнее, чем стандартный режим Мэйо (5–фторурацил + Лейковорин). Объективный эффект составил соответственно 22,4% и 13,2%. Открыто крупное исследование по сравнительному изучению Кселоды и режима Мэйо в адъювантном применении. Разрабатываются комбинации Кселоды с Кампто, Оксалиплатином, лучевой терапией.

Оксалиплатин

Одним из новых и перспективных препаратов – производных платины является Оксалиплатин (Eloxatin, Sanofi–Synthelabo) – платино–содержащий препарат III поколения.

По результатам I фазы исследований Оксалиплатин был рекомендован для последующего изучения в дозе 130 мг/м2, 1 раз в 3 нед или 85 мг/м2 каждые 2 нед, в виде инфузий продолжительностью от 2 до 6 часов.

Токсичность препарата – развитие специфической нейропатии, умеренной миелотоксичности, редко – гастроинтестинальной. В отличие от Цисплатина Оксалиплатин не вызывает почечной и ототоксичности.

Специфическая нейропатия является кумулятивной и становится выраженной при достижении дозы в 1200 мг/м2. После отмены препарата эти нарушения обычно проходят. Также одним из проявлений нейротоксичности является ларингоспазм. Гастроинтестинальная и миелотоксичность обычно умеренно выражены (I–II степень).

Объективный эффект Оксалиплатина в I линии распространенного колоректального рака

составил от 20 до 24%. Комбинация Оксалиплатин + 5–фторурацил/Лейковорин (5ФУ/ЛВ), основанная на данных о синергизме препаратов, позволила достичь значительного увеличения эффективности. В большом сравнительном исследовании, включившим 207 пациентов, объективный эффект составил 50,7% против 16% у получавших стандартную терапию 5–ФУ/ЛВ.

При применении Оксалиплатина во II линии объективный эффект был отмечен в 10–11%, длительные стабилизации – в 31–42%.

Также показана 13–40% эффективность лечения Оксалиплатином + 5ФУ/ЛВ у больных с прогрессированием после 5–фторурацила.

В настоящее время изучаются сочетания Оксалиплатина и Кампто, Томудекса, Кселоды и других препаратов.

Другой опухолью, при которой Оксалиплатин показал высокую эффективность, является рак яичников

. Эффективность Оксалиплатина/Циклофосфана в I линии терапии была сравнима в Цисплатином/Циклофосфаном (33% и 42% соответственно) при одинаковом времени до прогрессирования (13 мес) и близкой средней выживаемости (36 и 25 мес).

Во II линии терапии у пациентов, отвечавших на Цисплатин–содержащие режимы, объективный ответ составил 42%, в то время как у резистентных к Цисплатину – 14%.

Изучаются комбинации Оксалиплатина и Таксола, Оксалиплатина и Цисплатина во II линии лечения резистентных к Цисплатину больных. Эффективность лечения достигает 40–73%.

Проводятся широкие исследования по изучению эффективности Оксалиплатина в монотерапии и в комбинации при других опухолях, таких как рак молочной железы, рак простаты, злокачественная мезотелиома, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого и др.

Достижения в области изучения фундаментальных механизмов канцерогенеза позволили создать высокоэффективные противоопухолевые препараты направленного действия. Использование в повседневной клинической практике новых противоопухолевых препаратов значительно повысило эффективность терапии, улучшило качество жизни онкологических больных. В настоящее время изучается множество противоопухолевых препаратов, избирательно действующих на процессы роста и прогрессии опухоли, которые в недалеком будущем смогут принципиально изменить результаты лечения.
Литература:
1. Новые противоопухолевые препараты в лечении рака. Сборник трудов Европейской школы по онкологии. Москва, 1999.

2. Oxaliplatin. // Drugs, 2000; 60(4): 895–924.

3. Treatment of Solid Tumors: A Clinical Update of Gemzar and MTA. Ely Lilly ONCOLOGY. 2000.

4. Seminars in Oncology Vol 26, N 4, Suppl 12, 1999.

5. Campto. Official abstracts from the 23rd European Society for Medical Oncology Congress. Athens, November 6–10, 1998.