Как спасти Тринадцатую? (Перспективы лечения болезни Хантингтона)

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Сейчас сложно найти человека, который никогда не слышал про болезни Альцгеймера, Паркинсона или Хантингтона. Эти недуги относятся к группе нейродегенеративных заболеваний, вызывающих гибель нейронов и постепенное разрушение головного мозга. К сожалению, все они являются неизлечимыми. Поэтому ученые активно работают над тем, чтобы раскрыть механизмы развития этих болезней и найти терапию, которая поможет спасти пациентов. В своем исследовании мы обратились к пока еще малоизученному вопросу — что происходит с синаптической связью нейронов при нейродегенеративном процессе? Результаты этой работы открывают новое направление для разработки лекарства от болезни Хантингтона и других нейродегенеративных заболеваний.

Общие сведения

Хорея, что за болезнь? Хорея (или хореический гиперкинез) — это непрерывные, быстрые, хаотичные движения. Гиперкинез вовлекает дистальные отделы рук и ног, мимические мышцы, мышцы гортани и туловища. Движения эти насильственные и напоминают гримасничанье, ужимки и кривляние. Гиперкинезы связаны с поражением структур головного мозга, объединяемых в экстрапирамидную систему. Эти двигательные расстройства значительно ограничивают возможности больного, приводя к социальной изоляции. Частыми формами хореи являются хорея Гентингтона и ревматическая хорея (синоним пляска Святого Витта и хорея Сиденгама), которые имеют различное происхождение и прогнозы.
Если рассматривать синдром Гентингтона, то википедия дает следующее определение этого заболевания: «…генетическое заболевание нервной системы, которое характеризуется прогрессирующим гиперкинезом и психическими расстройствами». Заболевание протекает с разрушением нейронов головного мозга, что проявляется снижением умственных способностей и прогрессирующим нарушением движений, а это неизменно приводит к нарушению физических возможностей больного и к инвалидизации. Это неизлечимое, прогрессирующее наследственное заболевание.

Благоприятный прогноз в отношении лечения имеет связанная с ревматизмом ревматическая хорея или пляска Святого Вита. Википедия дает следующее определение: «… характеризуется беспорядочными и отрывистыми движениями, которые сходны с обычными мимическими движениями, но отличаются по амплитуде и интенсивности, поэтому выглядят вычурными и гротескными, напоминающими танец».

Также к гиперкинезам, связанным с поражением экстрапирамидной системы, относятся кривошея, тремор, дистония, атетоз, тики, миоклония. Все эти состояния характеризуются гипотонико-гиперкинетическим синдромом — то есть сочетают гиперкинезы (непроизвольные, насильственные движения) и сниженный тонус мышц. Функция экстрапирамидной нервной системы состоит в создании условий для движений (распределение мышечного тонуса и подготовка мышц к движению) обеспечении позы и выполнении стереотипных рефлекторных движений. Все эти функции нарушаются при нарушении функции экстрапирамидной системы.

Клинические рекомендации

Болезнь Хантингтона – это патология, особенную опасность которая представляет для маленьких детей. Положительным открытием стала возможность исследовать эмбрионы в пренатальном периоде.

Ученые разработали методику отбора необходимого биологического материала для определения риска генетических отклонений перед внедрением зародыша в полость матки в процессе ЭКО. Процедура позволяет родителям иметь здоровых детей даже при носительстве мутантного гена.

Заниматься комплексным лечением для смягчения симптоматики должны несколько специалистов:

• психиатр;
• невролог;
• генетик.

В начале заболевания избыточные, внешне выглядящие, как насильственные, движения носят случайный, на первый взгляд, характер. При первичной диагностике важно правильно расценить подобные симптомы. Это позволит быстрее поставить правильный диагноз и назначить адекватную поддерживающую терапию.

Внешне человек на начальном этапе развития производит впечатление личности, которая на бытовом уровне просто не может усидеть на одном месте. Затем начинают задействоваться все новые и новые мышечные зоны.

Походка становится танцующей. Далее в процесс вовлекаются мышцы глотки и гортани, из-за чего наблюдаются нарушения речевых функций. В результате окружающим все труднее становится понимать, о чем говорит больной человек. По мере развития симптоматики гиперактивность постепенно переходит в общую слабость и заторможенность действий.

После этого начинается активный разрушительный процесс в тканях головного мозга, финальной стадией которого становится инвалидизация больного человека. При этом нередко наблюдаются гнев, агрессия, асоциальное и неадекватное поведение, из-за которого взаимодействие с окружающими становится затруднительным или полностью невозможным.

В дальнейшем самочувствие пострадавших от болезни Хантингтона ухудшается до такой степени, что они начинают нуждаться в круглосуточном уходе:

• кормление жидкой или измельченной пищей с содержанием достаточного количества питательных веществ;
• правильная организация режима дня и гигиенического ухода за больным;
• на поздних стадиях болезни потребуется поступление пищи через зонд.

У большинства пациентов отмечается усиленный аппетит, но при этом они не набирают вес, а продолжают терять его. Связано это бывает с тем, что в их организмах нарушаются процессы всасывания и усвоения питательных веществ. Поэтому во всех случаях необходимо обеспечить больного питательной пищей, калорийной и полноценной с диетической точки зрения.

При затруднениях в обеспечении постоянного и регулярного ухода следует проконсультироваться со специалистом о возможности поместить больного человека в одно из заведений типа хосписа, интерната или платной клиники, где пациент будет получать все необходимое для относительно нормального существования весь оставшийся период жизни.

Патогенез

При данном заболевании имеет место преимущественное поражение базальных ганглиев головного мозга, которые имеют большое значение в контроле движения и поведения. Также снижается уровень нейромедиаторов (гамма-аминомасляной кислоты и субстанции Р). Данные нарушения возникают вследствие генных мутаций.

Ген хореи Гентингтона локализуется на четвертой хромосоме. Ген кодирует белок хантингтин (гентингтин), который необходим для развития и выживания клетки. В норме ген содержит цепочку из нуклеотидов цитозин-аденин-гуанин (CAG), которая повторяется. Число таких повторов в гене в норме от 8 до 35, а в мутагенном гене увеличивается количество повторов и это обуславливает болезнь Гентингтона. Поскольку триплет CAG кодирует аминокислоту глутамин, при этом заболевании глутамин накапливается в избытке и оказывает повреждающее действие. Чем больше CAG-копий, тем раньше развивается заболевание и больше выражены симптомы.

Модели для изучения болезни Хантингтона

Модели БХ на животных появились более 30 лет назад. Первыми были модели, основанные на введении в стриатум нейротоксических веществ (например, хинолиновой кислоты — агониста NMDA-рецепторов), которые вызывали гибель нейронов. В настоящее время большинство исследователей работает на моделях трансгенных животных, среди которых есть не только мыши и крысы, но и беспозвоночные животные — мушка Drosophila melanogaster и червь Caenorhabditis elegans.

Мышиные модели болезни Хантингтона отличаются друг от друга количеством CAG-повторов и уровнем экспрессии трансгена — искусственно внесенного гена хантингтина. Т.к. именно от этих факторов зависит развитие БХ, разные линии мышей отличаются друг от друга скоростью развития патологий. К наиболее широко используемым моделям относят линии мышей R6/2, R6/1 и YAC128, которые были использованы и в нашей работе. У мышей этих линий симптомы заболевания наиболее выражены и проявляются достаточно быстро. Кроме того, у этих животных с возрастом прогрессируют когнитивные и моторные нарушения, развивается частичная потеря нейронов в стриатуме и коре.

Еще одним из способов моделирования БХ является использование клеточной культуры. В самом простом случае используются культуры клеток со стабильной трансфекцией гена хантингтина. Например, это клетки линии PC12, содержащие индуцибельный трансген первого экзона хантингтина или нейроны стриатума с экспрессией фрагментов хантингтина разной длины. Кроме того, можно использовать первичные культуры из нейронов трансгенных мышей или иммортализованные нейроны.

Классификация

Экстрапирамидные гиперкинезы бывают:

• Первичные (при различных нейродегенеративных заболеваниях, например, болезнь Гентингтона, нейроакантоцитоз, спиноцеребеллярная атаксия).
• Вторичные (симптом при аутоиммунных, сосудистых и метаболических заболеваниях, интоксикации тяжелыми металлами, энцефалитах различной этиологии).

По распространенности хореические гиперкинезы делятся на:

• Фокальные.
• Односторонние.
• Генерализованные.

Хорея Гентингтона, что это такое? Это заболевание связано с разрушением нейронов подкорковых ядер и коры. Заболевание проявляется сочетанием двигательных расстройств, деменции и прогрессирующих когнитивных нарушений. Поскольку хорея является не единственным проявлением заболевания, термин «болезнь Гентингтона» более правильный, чем термин «хорея». Проявляется заболевание в 40-50 лет и в равной степени им страдают представители обоих полов. Основные проявления болезни неуклонно прогрессируют.

Фото симптомов

Уже на ранней стадии болезнь Гентингтона помимо двигательных расстройств появляется выраженное нарушение речи (замедленная аритмичная речь), расстройство глотания появляется на поздних стадиях и становится причиной аспирации, асфиксии и пневмонии. Изменения со стороны психической сферы представлены нарушением памяти, внимания, фобическими расстройствами и депрессией с суицидальными попытками.

Среди вторичных форм выделяется малая хорея (синоним хорея Сиденгама), которая является осложнением ревматизма. Это общепризнанный вариант ревматического поражения нервной системы, поэтому ревматическая хорея называется еще нейроревматизм. Первые описания эпидемии ревматической хореи сделаны в 1418 г., а полная характеристика болезни дана Сиденгамом через 200 лет. В 1831 г. Брайтом установлена связь малой хореи с ревматической лихорадкой и описаны тяжелые формы псевдопаралитической малой хореи.

В последние годы благодаря противоревматическому лечению хорея Сиденгама встречается очень редко, да и сам ревматизм ревматологи рассматривают как заболевание, теряющее свою актуальность. В начале 80-х годов нейроревматизм (пляска святого Витта) диагностировался у 36% детей с ревматизмом, а в настоящее время у 16% пациентов. При этом преобладает гемихорея (гиперкинезы одной стороны) и мышечная гипотония (умеренная и выраженная), нарушения координации, почерка и речи, повышение сухожильных рефлексов и эмоциональная лабильность.

Почему мы решили исследовать параметры синаптической передачи при болезни Хантингтона

Синаптическая передача — это передача сигналов между нейронами с помощью синаптического контакта. При возбуждении одного нейрона его синаптическое окончание выделяет в синаптическую щель медиатор — химическое вещество, которое оказывает свое возбуждающее или тормозящее воздействие на синаптическое окончание второго нейрона (рис. 1). Таким образом, синапсы связывают нейроны между собой, обеспечивая нормальное функционирование нейронных сетей и всей нервной системы. Если какая-то из систем головного мозга перестает функционировать, причина может крыться либо в нарушении работы отдельных нейронов, либо в нарушении связи между ними, т.е. нарушении синаптической передачи.

Рисунок 1. Схематическое изображение устройства синапса.

«Википедия»

При болезни Хантингона поражается специфическая область головного мозга, называемая стриатумом. Стриатум является частью важного нейронного пути — экстрапирамидной системы, которая участвует в управлении движением и поддержании мышечного тонуса. Гибель нейронов стриатума при болезни Хантингтона приводит к разрушению экстрапирамидной системы, что связано с потерей контроля над движениями у больного человека. Но когда возникают первые патологические симптомы (тремор, нарушение координации), головной мозг человека еще не поврежден: нейроны начинают погибать только через несколько лет после начала развития заболевания. Т.е. болезнь начинается, когда что-то меняется в работе самих нейронов или в синаптической передаче, и эти нарушения впоследствии ведут к гибели нейронов и необратимым последствиям.

Накопившиеся за последние годы результаты исследований заставляют многих ученых склоняться к мысли, что именно нарушение нормальной работы системы нейрональной связи, синапсов и синаптической передачи, приводит к ранним нарушениям в работе экстрапирамидной системы. Оказалось, что в нейронах с мутациями в гене, кодирующем белок хантингтин, наблюдается целый ряд патологических изменений, которые нарушают синаптическую передачу. В таких мутантных клетках нарушается формирование и обновление запаса везикул (пузырьков с медиатором), изменяется внутриклеточная концентрация кальция , который необходим для нормального высвобождения медиатора в синаптическую щель, снижается количество ряда необходимых для функционирования синапса белков и т.п. [7]. Все это приводит к сниженному выбросу медиатора в синаптическую щель, а если медиатора недостаточно, то нейроны начинают хуже «слышать» друг друга, и команды, посылаемые корой головного мозга, не будут выполняться по всей строгости.

В 2013 году Нобелевской премии по физиологии и медицине удостоены работы, благодаря которым стали ясны детали везикулярного транспорта — процесса образования и транспортировки мембранных пузырьков (везикул) между клетками: «Нобелевская премия по физиологии и медицине (2013): везикулярный транспорт» [8]. — Ред.

Изучение нарушенной синаптической передачи при БХ было темой нашего исследования. Может ли быть, что неправильная работа нейронов стриатума на ранней стадии БХ вызвана тем, что они «не слышат» команды нейронов коры? Может ли ослабление синаптической связи приводить к необратимым изменениям в нейронах стриатума и вести к их гибели? О чем мы узнали во время поиска ответов на эти вопросы, рассказано ниже.

Причины хореи Хантингтона

Причина данного заболевания — генетический дефект в четвертой хромосоме. Генетические причины хореи Хантингтона заключаются в изменении 4-й хромосомы, в которой увеличивается количество повторов одного из фрагментов ДНК, который кодирует белок гентингтин. Чем больше количество повторов, тем в более раннем возрасте развивается заболевание. Эти генетические причины и связанное с ними нарушение образования белка за счет полиглутаминовых повторов предопределяют гибель нейронов полосатого тела и хвостатого ядра.

Если говорить о вторичных формах хореи, то причинами их в детском возрасте могут быть ревматизм, системная красная волчанка, поражение сосудов (сосудистая хорея), антифосфолипидный синдром. У пожилых хорея может быть вызвана заболеваниями печени, инсультом, полицитемией. Хорея является самым частым постинсультным гиперкинезом и наблюдается у 1,3% пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения. Хореический гиперкинез появляется остро в первые дни инсульта. Он чаще представлен гемихореей, а в случае двустороннего поражения сосудов — генерализованный. У большинства больных гиперкинез сочетается с мышечной слабостью этой же стороны.

Причиной сосудистой хореи является ишемическое или геморрагическое поражение таламуса, субталамического ядра и лентиформных ядер. Причиной сосудистой хореи также может стать поражение теменных, лобных или височных долей.

Как правильно лечить недуг

К сожалению, в настоящее время не существует способов полностью избавиться от заболевания: врачи и учёные всего мира ещё не обладают возможностями перепрограммировать человеческий геном и заставить его уничтожить изменённые белки.

Сейчас для больных хореей Гентингтона предлагается широкий спектр различных поддерживающих мероприятий, направленных на улучшение их качества жизни и общего самочувствия. Лечение проводится как в условиях стационара, так и на дому. Большинству пациентов к концу жизни необходим специализированный уход и сиделка, что вынуждает их обращаться в особые медицинские учреждения.

С прогрессированием заболевания больной всё больше теряет самостоятельность, что приводит его к полной инвалидизации

Принципы лечения заболевания Хантингтона:

• снижение частоты и интенсивности приступов гиперкинезов;
• снятие мышечного спазма;
• устранение судорожного синдрома;
• нормализация состояния мышц с помощью лечебной физической культуры;
• приём антидепрессантов с целью улучшения настроения;
• применение физиотерапии для расслабления мышц;
• посещение психотерапевта и психиатра.

Медикаментозное лечение

Все лекарственные средства, предназначенные для терапии заболевания, должен назначать врач. После обращения к неврологу пациент и его родственники получают определённый список препаратов, который впоследствии будет расширяться.

Самостоятельно справиться с недугом не представляется возможным: только доктор имеет право назначать необходимые дозировки, которые помогут избежать ухудшения самочувствия больного.

Таблица: препараты, применяемые для лечения заболевания Гентингтона

Фотогалерея: медикаменты, применяемые в терапии хореи

Но-шпа облегчает мышечные спазмы

Корвалол — седативный препарат, не дающий больному подвергаться депрессии

Феназепам назначают с целью предотвращения судорог

Галоперидол способен устранять поведенческие расстройства, избыточную двигательную активность

Флуоксетин уменьшает тревожность, помогает вывести больного из состояния депрессии

Методы физиотерапии

Методики физиотерапии основаны на воздействии на человеческий организм различных физических факторов. Они помогают расслабить тело и привести его в спокойное состояние, а также уменьшить выраженность гиперкинетических проявлений. Составлением программы индивидуально для каждого пациента занимается врач медицинской реабилитации. Процедуры проводятся в течение нескольких месяцев для стойкого закрепления результата.

Таблица: использование физиотерапии для лечения хореи

Народные средства

Рецепты народной медицины широко используются в неврологии. Природные средства являются хорошими успокоительными, они недороги, просты в применении. Но несмотря на всю привлекательность таких методик, врачи не рекомендуют пренебрегать традиционным лечением: без него будет невозможно достичь оптимальных результатов.

Вот несколько рецептов, которые могут применяться при хорее Гентингтона:

1. Возьмите по 50 граммов сушёной мелиссы и ромашки. Полученную смесь бросьте в кастрюлю с литром кипящей воды и варите в течение пятнадцати минут. После остывания употребляйте на ночь по 1 стакану. Мелисса и ромашка обладают мягким успокоительным действием. Курс лечения длится не менее полугода с небольшими (1–2 недели) перерывами.
2. Приобретите в аптеке настойки женьшеня и элеутерококка. Добавляйте по десять капель той и другой настойки в вечерний чай. Эти растительные препараты обладают уникальным свойством расслаблять мышцы и успокаивать приступы судорог. Лечение продолжается три месяца четыре раза в неделю.
3. Корень валерианы натрите на мелкой тёрке. Полученную смесь заварите стаканом кипятка и выпейте перед сном. Регулярное употребление валерианы способствует снижению частоты гиперкинезов, а также уменьшению дрожания. Рекомендуется проводить такую процедуру три раза в неделю в течение шести месяцев.

Фотогалерея: компоненты народных рецептов

Рекомендуется собирать мелиссу в августе

Корень валерианы необходимо высушить в духовке перед употреблением

Настойку элеутерококка можно приобрести в аптеке

Гомеопатическое лечение

Гомеопатия представляет собой раздел нетрадиционной медицины, который помогает людям бороться с различными недугами, используя известные химические соединения и препараты на основе трав. В некоторых случаях подобный подход является очень эффективным: снижается количество судорог, пациенты частично возвращают контроль над движениями и даже могут произвольно управлять мимикой.

Любой гомеопатический препарат имеет особые показания и противопоказания к применению. Обязательно проконсультируйтесь со своим лечащим врачом перед началом приёма: некоторые средства могут ухудшить состояние здоровья.

Самые известные гомеопатические препараты, помогающие при хорее:

• Агарикус мускариус — средство на основе красного мухомора, которое широко используется в психиатрической практике для нормализации состояния здоровья пациента.
• Алюмина — лекарственный препарат на основе соединения одноимённого металла, который позволяет стабилизировать психику больного и предотвратить развитие нервных срывов.
• Аргентум нитрикум на основе нитрата серебра отвечает за снижение частоты приступов дрожания во время болезни.
  Читайте также:  Синдром Иценко-Кушинга (Синдром Кушинга, Сushing's syndrome)

  Гомеопатические препараты можно приобрести в специализированных аптеках

• Цикута представляет собой гомеопатический препарат, изготовленный из растения вёх. Он помогает избавиться от судорожного синдрома и хорошо снимает даже самые сильные мышечные спазмы.

Рекомендации по диете

Питание больных хореей Гентингтона также является довольно специфичным. Сильно острая, пряная, солёная пища с большим количеством химических добавок может негативно повлиять на состояние здоровья пациента. Особое внимание следует уделять виду и форме приготовляемой еды: она не должна быть слишком жёсткой и твёрдой, так как больным сложно жевать и глотать. Рекомендуется готовить супы, пюре и жидкие каши, а плотные продукты разрезать на маленькие кусочки.

Стоит исключить из рациона следующие продукты:

• консервы (мясные, рыбные, фруктовые и овощные);
• жирное мясо (баранину, утку);
• продукты быстрого питания (полуфабрикаты, заварные лапшу и пюре);
• фастфуд;
• газированные напитки;
• магазинные соки;
• сладости промышленного производства;
• алкоголь различной крепости;
• сухарики и чипсы;
• рыбу с большим количеством костей.

Фотогалерея: запрещённые к употреблению продукты

Жирное мясо плохо усваивается

Газированные напитки замедляют метаболизм

Магазинная выпечка содержит большое количество различных добавок

Что необходимо добавить в рацион:

• молочные каши (рисовую, гречневую, овсяную, манную, геркулесовую, пшённую, перловую);
• свежие овощи, фрукты и ягоды в измельчённом виде и в пюре;
• молоко и молочные продукты (сливки, йогурты, творог, сыр, кефир);
• нежирное мясо и рыбу;
• морепродукты;
• орехи и сухофрукты;
• мягкую сладкую выпечку;
• субпродукты (печень, почки, лёгкие, желудочки);
• большое количество воды и домашних морсов, киселей, компотов.

Фотогалерея: необходимые больному хореей продукты

Молочные продукты пополняют запасы кальция

Каши легко усваиваются организмом и насыщают его необходимыми витаминами и микроэлементами

Овощи и фрукты — источники витаминов

Методики психологической реабилитации

Болезнь зачастую становится тяжким ударом не только для самого пациента, но и для его ближайших родственников. Они вынуждены мириться с постоянными перепадами настроения, вспышками агрессии и раздражительности. Многие больные тяжело адаптируются к произошедшим в их состоянии переменам, что вызывает серьёзные нарушения в поведении и восприятии.

Для таких случаев предусмотрена психологическая и даже психиатрическая поддержка и помощь, направленная на стабилизацию морального здоровья пациента. Врач помогает выяснить причины агрессии, а также пустить её в нужное русло или даже купировать припадки гнева. Применяются следующие методики:

• терапия цветом и рисованием красками;
• рисование песком;
• аудиотерапия;
• направленная трудовая деятельность.

Среди пациентов, страдающих от болезни Гентингтона, наблюдается самый высокий процент суицидов. Люди впадают в глубокую депрессию из-за потери навыков к общению и самообслуживанию, что побуждает их покончить с жизнью.

Каждый доктор ищет индивидуальный подход к больному хореей и его родственникам. Для начала необходимо объяснить родным, как нужно заботиться о пострадавшем, предупредить о возможных рисках и последствиях недуга. Пациента же обучают основам самоконтроля, что помогает ему в дальнейшем справиться с приступами апатии и депрессии. Дополнительно таким больным назначают посещение врача-логопеда, который способствует частичному восстановлению утраченной речевой функции. Помните, что ходить к психологу можно как на групповые, так и на индивидуальные занятия. Общение в коллективе помогает больному быстрее смириться со своим недугом.

Симптомы хореи Гентингтона

Симптомы включают различные виды патологических движений. Они проявляются сначала в дистальных отделах конечностей, а затем становятся генерализованными, что нарушает выполнение обычных движений. Сначала у больных появляется неповоротливость, неуклюжесть, плохая координация движений и ухудшается почерк. Быстрые и беспорядочные движения в разных группах мышц связаны со снижением тормозного влияния головного мозга на двигательные нервы.

Затем появляются причудливая походка (замедленная, напряженная, «танцующая»), гримасничанье, неспособность сделать хватательное движение и двигать глазами, не мигая и не кивая головой. Больные не могут сжать кисть в кулак. Со временем непроизвольные движения становятся дистоническими и появляется неустойчивость, которая приводит больного к частым падениям. В тяжелых случаях пациенты теряют возможность самостоятельно передвигаться и нуждаются в инвалидном кресле. Также у них развивается нарушение глотания и речи. Речевые расстройства сопровождаются непроизвольными движениями в мышцах. Пациент при разговоре всхлипывает, шмыгает носом, чмокает, гримасничает, при этом беспорядочно двигаются глазные яблоки. Позже речь становится совсем невнятной.

В 60% случаев до возникновения двигательных расстройств появляются психопатические нарушения.

Болезнь Гентингтона: симптомы и признаки, фото

Эмоциональные нарушения и повышенная возбудимость проявляются тем, что у больного появляются немотивированные приступы паники, ярости, тревоги. Также может развиться гиперсексуальность. Отмечаются нарушения сна.

Слабоумие развивается на поздних стадиях заболевания. Иногда развитие деменции приостанавливается, и оно далеко не всегда становится тотальным. Поэтому можно сказать, что слабоумие при хорее Гентингтона относительно доброкачественное. Некоторые больные могут долго выполнять привычную работу и оставаться вне психиатрической лечебницы. Расстройства интеллекта проявляются в снижении способности к мышлению, ослаблении внимания и отсутствии критики к своему поведению. Если рассматривать другие признаки, то нужно отметить высокую подверженность больных к депрессивным расстройствам и наклонность к суициду. Могут появиться бред и навязчивые состояния. Могут наблюдаться эпилептические приступы — чаще всего это встречается у больных с началом заболевания в молодом возрасте. Болезнь Хантингтона может сочетаться с сахарным диабетом. Поэтому у таких больных часто выявляют симптомы диабета: повышенная жажда, увеличение количества мочи, сухость во рту.

В зависимости от преобладания в клинике того или иного симптома, выделяют несколько клинических форм заболевания:

• Гиперкинетическая. Преобладает непроизвольное движение мускулатуры, усиливающееся при волнении. При ходьбе больные размахивают руками, пританцовывают, раскачиваются, гримасничают, издают посторонние звуки при разговоре. Гиперкинезы исчезают во сне. Со течением времени они нарастают и больные не способны обслуживать себя.
• Психическая форма. У больных на первый план выступают апатия, снижение критики, ухудшение памяти, возбуждение, бредовые идеи, возникают галлюцинации (слуховые и зрительные). Постепенно развивается деменция.
• Акинетико-ригидная форма. Эта форма проявляется мышечной ригидностью и контрактурами. Бывают приступы эпилепсии, атетоз (движения в дистальных отделах рук и ног), глазодвигательные нарушения, атаксия и дистония. Отмечаются также нарушение умственного развития.

Симптомы малой хореи у детей включают «вычурные движения», гипeркинезы в различных частях тела, что нарушает выполнение активных движений и координацию движений. Характерны гиперкинезы в лицевой мускулатуре (кривляние, подергивание). Дети выглядят беспокойными и неусидчивыми. Выраженность гиперкинеза может быть разной — от легких подергиваний (при легкой степени) до «двигательной бури».

Гиперкинез орофарингеальной мускулатуры проявляется нарушением глотания и речи. Дети поперхиваются при еде, а их речь становится «смазанной» и отрывистой. У 30% детей отмечается односторонний гиперкинез. При этом отмечается мышечная гипотония и угнетаются сухожильные рефлексы. Также выражена эмоциональная лабильность: раздражительность и плаксивость сменяется хихиканьем и дурашливостью. Малая хорея развивается у детей через 2-5 месяцев после стрептококковой инфекции и центральное место в диагностике имеет инфекционный анамнез.

Важное место занимают системные проявления ревматизма: одышка, сердцебиение в покое, увеличение печени, боли в суставах, наличие кольцевидной эритемы на коже. Поражения сердца (эндо— и миокардит) выявляется на ЭХО кардиографии: расширение отделов сердца, изменения клапанов сердца, дисфункция створок клапанов. То есть сочетается неврологическая симптоматика и признаки эндомиокардита.

Лечение

Болезнь Хантингтона не имеет специфического лечения. Применения медикаментов направлено на устранение ее симптомов. Как правило, пациенты наблюдаются у невролога, психолога и терапевта. Врачи назначают комплексное лечение, включающее несколько групп препаратов.

Для уменьшения выраженности напряженности (ригидности) мышц, миоклонической гиперкензии (подергиваний) и гипокинезии (непроизвольных движений) используются противопаркинсонические лекарства:

• леводол;
• вальпроевая кислота;
• перголид;
• бромокриптин.

Лечение депрессии и устранение нарушений сна осуществляется с помощью селективных веществ, подавляющих (ингибирующих) обратный захват нейромедиатора серотононина. Среди них: прозак, золофт и циталопрам. Также применяется миртазапин.

При беспокойстве, агрессии, психозах и когнитивных расстройствах назначаются атипичные антипсихотики – амисульприд, клозапин и рисперидон.

Постоянно ведутся поиски эффективных фармакологических средств, способных комплексно влиять на проявления болезни Хантингтона. В 2008 году в США был допущен на рынок препарат тетрабеназин. Он уменьшает степень физических нарушений, но обладает побочными эффектами: может вызвать депрессию, сонливость, головокружение, тревожность, акатазию (невозможность долго находиться в состоянии покоя).

Когнитивные расстройства требуют коррекции с помощью психотерапии и тренингов. Человек с болезнью Хантингтона нуждается в эмоциональной поддержке.

В терминальной стадии недуга важно обеспечить правильный уход за пациентом, поскольку он полностью утрачивает способность к самостоятельным решениям и действиям. В случае необходимости проводится госпитализация.

В настоящее время осуществляются исследования эффективности и безопасности препаратов, направленных на превентивное лечение болезни Хантингтона: антагонистов глутаматных рецепторов и веществ, активизирующих функции электротранспортной цепи митохондрий. Действие этих средств заключается в защите нейронов от токсического воздействия мутантного белка хантингтина. Предполагается, что их применение будет давать положительные результаты: откладывать начало заболевания и снижать скорость его прогрессирования.

Анализы и диагностика

• Синдром Хантингтона, как наследственное нейродегенеративное заболевание, нуждается в проведении медико-генетических обследований. Проводится генетическое тестирование — прямая ДНК-диагностика фрагментным анализом. Это дает возможность выявить носительство патологического гена у будущих родителей и дать точный прогноз в отношении здоровья потомства.
• МРТ и КТ выявляют атрофию хвостатого ядра, атрофию коры головного мозга (больше в лобной доле), но при генетически подтверждённом диагнозе эти обследования не имеют диагностического значения.

При исследовании больных с ревматической хореей выявляют:

• Лейкоцитоз.
• Нейтрофилез.
• Ускорение СОЭ.
• Увеличение С-реактивного белка и серомукоида.
• Повышение титров антистрептолизина О (от 1:500 до 1:1000).
• На ЭХО-КГ — увеличение размеров сердца, изменения клапанов.

Виды и формы патологии

Болезнь Хантингтона – это патология, частота встречаемости которой не превышает 1 случая на 10000 людей среди общего населения. Это во многом зависит от расовой принадлежности и района проживания людей.

Особого подразделения на типы не существует. Заболевание характеризуется лишь стадиями развития и выраженностью уже имеющихся нарушений функционирования отдельных частей человеческого тела.

Хорея у детей

Малая хорея у детей, являющаяся осложнением ревматизма, в последние годы возникает редко, как и сам ревматизм. Это связано с эффективным лечением ангин и ревматизма своевременным и рациональным применением антибиотиков.

В клинической картине ревматизма имеется «латентный» период между тонзиллитом или фарингитом и появлением лихорадки, интоксикации, слабости, развитием кардита, артрита и хореи. Многочисленные симптомы говорят о системном воспалении соединительной ткани с локализацией в сердце, суставах и мозге. Имеется такое правило: наличие кардита или хореи можно рассматривать как вероятный ревматизм и начать лечение.

Симптомы малой хореи у детей заключаются в появлении хаотичных, непроизвольных быстрых движений, возникающих при одевании, игре, приеме пищи и ходьбе. Движения захватывают проксимальные отделы рук и ног и усиливаются при эмоциональном напряжении. Гиперкинезы начинаются плавно по сравнению с хореей Гентингтона, но тоже охватывают мышцы глотки, лица, диафрагмы, туловища. Малая хорея отличается благоприятным течением. Длительность заболевания 3-6 недель. При нетяжелом течении двигательные нарушения полностью исчезают. В тяжелых случаях возможно длительное течение до нескольких месяцев и наличие остаточных явлений в виде тиков.

При лечении ревматизма уделяется внимание элиминации возбудителя внутримышечным введением пенициллина. При аллергии на пенициллин используются макролиды (Эритромицин, Азитромицин). Нестероидные противовоспалительные средства (Найз, Ибупрофен, Аэртал, Мелоксикам) назначаются на три недели. При кардите назначают глюкокортикоиды сроком до 15 дней, а потом дозу снижают на 20% каждую неделю. В лечении хореи глюкокортикоиды неэффективны. Детям назначают Галоперидол (0,5-1,0 мг в день, увеличивая дозу каждые три дня на 0,5 мг). Эффективен вальпроат натрия, в резистентных случаях применяют плазмаферез, Этаперазин и Резерпин.

У детей также встречается антифосфолипидный синдром. Это системное аутоиммунное заболевание, проявляющееся высоким титром антител к фосфолипидам, артериальным или венозным тромбозом. Высокий титр антител к фосфолипидам обусловливает патологию центральной и периферической нервной системы: судороги, эпилептические припадки, транзиторные ишемические атаки, парциальная хорея, тугоухость, амнезия и психоз.

Оптогенетика

Оптогенетика — метод, объединяющий подходы генетики и оптики для тонкого контроля электрической активности электровозбудимых клеток (нейронов и мышечных волокон) [9]. Для этого в изучаемые клетки вводят гены специальных светочувствительных белков — микробных опсинов, которые являются ионными каналами или насосами (рис. 7). Первая работа, показавшая возможность управлять электрической активностью нейронов при использовании опсина, была опубликована в 2005 году. За последующие несколько лет появился еще ряд экспериментальных работ, позволивших доработать эту методику и доказать ее применимость в различных экспериментальных условиях.

За последние годы было открыто множество различных опсинов, из которых наибольшее применение в оптогенетике нашли галородопсины и каналородопсины. При доставке гена опсина с помощью методов генной инженерии в нейрон, на плазматической мембране появляются светочувствительные каналы, а сама клетка становится светочувствительной. При действии синего света открывается пора каналородопсина (максимум поглощения — 470 нм), который вызывает движение положительно заряженных ионов внутрь клетки, обеспечивая деполяризацию мембраны нейрона и генерацию потенциалов действия. При действии желтого света активируется галородопсин (максимум поглощения — 580 нм), мембрана нейрона гиперполяризуется, вызывая торможение нейрона. Высокое временное разрешение метода оптогенетики позволяет обеспечить очень тонкую регуляцию синаптических событий и является, таким образом, важным инструментом для изучения межнейронных связей.

Совместное применение оптогенетики и классических методов электрофизиологии позволяет извлечь выгоду из положительных качеств каждого из этих подходов. Точность электрофизиологической регистрации объединяется с возможностью использовать световые стимулы разной длительности и интенсивности, что помогает ученым подробно изучать работу нейронных связей.

Электрическая активность нейронов выражается в резких скачках напряжения на клеточной мембране и появлении вследствие этого электрического тока. Эти резкие скачки называются спайками или потенциалами действия и длятся несколько миллисекунд (рис. 8). Мы выяснили, что чем дольше нейрон освещается синим светом, тем больше спайков он за это время создает. Если освещаемый нейрон связан синаптическим контактом с другим нейроном, то на втором нейроне можно зарегистрировать ответную активность — тоже в виде отдельных спайков.

Рисунок 8. Пример записи, получаемой при электрофизологической регистрации активности нейрона. Спайки (потенциалы действия) отражаются на записи в виде вертикальных линий, показывающих резкие скачки мембранного тока.

В наших экспериментах мы использовали пару молодых (14 дней) нейронов коры и стриатума, связанных синаптическим контактом. Нейрон коры активировали синим светом, а на нейроне стриатума производили регистрацию ответной активности. Оказалось, что для возникновения ответа на нейроне стриатума нужна определенная длительность освещения (порог активации). Если длительность освещения была ниже порогового значения, то спайк на нейроне стриатума возникал в ответ не на каждую вспышку света. И что самое важное: порог активации для нейронов из мозга здоровых мышей отличался от мышей YAC128 (с мутацией в гене хантингтина). Наиболее ярко эта разница была видна при 50%-активации нейрона стриатума, т.е. длительности освещения, при которой спайк возникает в ответ на каждую вторую вспышку света. Порог 50%-активации нейрона стриатума в ответ на облучение кортикального нейрона для культуры клеток YAC 128 был примерно в два раза (точнее в 2,3±0,8) выше по сравнению с положительным контролем [10].

Получается, что мутация в белке хантингтине приводит к тому, что синаптическая передача ухудшается уже в молодых нейронах, и при этом нарушения происходят на функциональном уровне (без морфологических изменений). Может ли быть так, что именно эти функциональные нарушения в дальнейшем приводят к появлению морфологических изменений, таких как исчезновение шипиков у старых нейронов стриатума?

Чтобы ответить на этот вопрос, мы снова обратились за помощью к оптогенетике, но теперь с ее помощью мы подавляли светом активность нейронов (рис. 9а). Если наше предположение верно, то временное отсутствие активирующего воздействия коры должно привести к исчезновению шипиков на нейронах стриатума в культуре YAC128. Действительно, после эксперимента количество шипиков в положительном контроле осталось неизменным, но в культуре YAC128 значительно снизилось (рис. 9б, в). Получается, что моделирующие БХ нейроны особенно чувствительны к ослаблению активирующего воздействия нейронов коры, поэтому длительное ослабление синаптической связи между этими нейронами приводит к уменьшению количества шипиков на 20 день культивирования [10].

Рисунок 9. Влияние на нейроны с помощью оптогенетики. а — подавление активности нейрона коры с помощью оптогенетики. При освещении нейрона желтым светом (оранжевая полоса) он становится неактивен — на электрофизиологической записи в этот промежуток времени почти нет спайков. б — влияние длительного оптогенетического торможения на морфологию нейронов. На микрофотографиях видно уменьшение количества шипиков на дендрите нейрона YAC128. в — изменение плотности дендритных шипиков после оптогенетического торможения. В культуре дикого типа количество шипиков не изменяется, а в культуре YAC128 плотность шипиков значительно снижается.

Таким образом, мы обнаружили, что в нашей модели БХ наблюдается нарушение синаптической передачи, которое развивается в два этапа. На ранней стадии (молодые нейроны, на 14 день культивирования нейронов) происходит функциональное ослабление сипаптической связи, которое на более поздней стадии (старые нейроны, на 20 день культивирования) приводит к морфологическим нарушениям синаптических контактов.

Диета

В начальных стадиях заболевания, когда не нарушено глотание, питание больных не отличается от питания здоровых лиц. У пациентов с развёрнутыми проявлениями нарушается глотание и значительно ограничиваются возможности нормального приема пищи. Такие больные быстро теряют вес и имеют большие энергозатраты. В связи с чем важным аспектом является регулирование питания больных.

Рекомендовано употреблять в более калорийную пищу в протертом и кашицеобразном виде, чтобы свести к минимуму затрудненный процесс жевания. Общую калорийность рациона рекомендуется увеличить на 500 ккал. Кроме этого, показана витаминотерапия, употребление минеральных добавок и биологически активных веществ. В некоторых странах при неврологической патологии, в том числе и при болезни Хантингтона, широко используются ПНЖК (жирные кислоты омега 3) в виде пищевых добавок.

Результаты исследований: изменения в синаптической передаче при болезни Хантингтона

Изучать синаптическую передачу можно различными способами. Например, это можно делать, проникнув в нейронную цепочку с помощью методов электрофизиологии. Нейрон проявляет свою активность с помощью электрического тока, который можно измерить. Если экспериментатор возьмет цепочку из двух нейронов и, активировав один нейрон, зарегистрирует электрическую активность второго, он сможет выяснить, насколько хорошо проходит сигнал. Другой способ изучать функционирование синаптической передачи — исследовать морфологию нейрона. Дело в том, что многие нейроны (в том числе, нейроны коры и стриатума) имеют особые выросты мембраны — шипики, которые нужны им именно для образования синапсов (рис. 2). Чем более активно нейрон «общается» со своими соседями, тем больше на его поверхности шипиков. Взяв на вооружение эти два подхода, мы решили исследовать, как работает синаптическая передача при БХ.

Рисунок 2. Дендритные шипики на поверхности стриатного нейрона. Шипики — небольшие выросты на поверхности нейрональных отростков; на увеличенном изображении они отмечены стрелками.

фото автора статьи

Рисунок 3. Нейрональная культура из нейронов коры и стриатума. С помощью специфических антител нейроны коры окрашены в красный цвет, а нейроны стриатума — в желто-зеленый.

фото автора статьи

В качестве модели для изучения болезни Хантингтона была использована клеточная культура из нейронов коры и стриатума. Для приготовления культуры незрелые нейроны из изучаемых зон мозга мышей высаживаются в чашки Петри, где они формируют полноценные нейрональные отростки и нейронные цепочки (рис. 3). Использовались мыши дикого типа (без мутаций) и мыши линии YAC128, которые несут мутацию в гене белка хантингтина и являются признанной моделью БХ. На 14–15 день после высаживания нейронов в чашку Петри они достигают зрелого состояния, соответствующего состоянию нейронов в мозге взрослого человека, а на 19–20 день нейроны считаются «старыми»: в них наблюдается ряд клеточных процессов, характерных для мозга пожилых людей. Кроме того, с возрастом в нейронах мышей YAC128 происходит накопление мутантного белка хантингтина и его агрегатов, поэтому изучение нейрональной культуры на этих двух этапах дает представление о том, что происходи в мозге пациента с БХ на ранней и на поздней стадиях заболевания.

Рисунок 4. Шипики разных типов на поверхности дендрита — микрофотография и схематическое изображение.

Для начала мы исследовали морфологические отличия между двумя линиями, т.е. сравнили их внешний вид. Для нормальных нейронов стриатума характерно наличие большого количества шипиков, благодаря чему их называют средними шипиковыми нейронами (СШН). Именно шипики формируют большую часть синаптических контактов между нейронами стриатума и коры, и для осуществления нормальной синаптической передачи важно наличие определенного их количества. Так же важно и «качество» шипиков: в современной нейробиологии их разделяют на три группы согласно размеру и форме (рис. 4): грибовидные, тонкие и пеньковые. При этом шипики разных типов выполняют разные функции: считается, что только грибовидные шипики формируют активные синапсы, в то время как тонкие и пеньковые контактов с другими нейронами не образуют. Таким образом, для нормального функционирования нейронной цепочки и эффективной передачи информации по ней необходимо наличие определенного количества грибовидных шипиков.

Для того, чтобы узнать, сколько грибовидных шипиков должно быть на СШН в норме, на всех этапах морфологического анализа как контроль использовалась культура нейронов из головного мозга мышей дикого типа. Оказалось, что количество шипиков на СШН стриатума на 14 день культивирования (молодые нейроны) одинаково в культурах YAC128 и дикого типа, но на 20 день (у «старых» нейронов) наблюдаются значительные изменения (рис. 5). В «постаревшей» культуре YAC128 снижается общее количество шипиков, причем относительное количество грибовидных шипиков, которые образуют активные синапсы, уменьшается в два раза [10]. Получается, что морфологические изменения нейронов, свидетельствующие о нарушении синаптической передачи, развиваются только к «старости» (на поздней стадии заболевания). Значит, на ранних этапах корень проблемы должен лежать в другой области.

Рисунок 5. Морфологический анализ нейронов стриатума. а — шипики нейронов на 14 и 20 дни культивирования. На микрофотографиях показаны участки дендритов нейронов. Относительное количество шипиков разных типов отмечено на круговой диаграмме: зеленый — грибовидные шипики, красный — тонкие шпики, черный — тонкие шипики. На 20 день культивирования на поверхности нейронов YAC128 снижается доля грибовидых шипиков и возрастает доля пеньковых. б — Плотность дендритных шипиков (среднее количество шипиков на участке дендрита длиной 10 мкм) на нейронах дикого типа и YAC28.

Поэтому мы сравнили электрофизиологические характеристики двух линий. Это возможно благодаря электрической активности нейронов, которую можно зарегистрировать с помощью специального метода, называемого пэтч-кламп. Для этого к поверхности нейрона прикладывают тонкую стеклянную пипетку, внутри которой находится электрод. Когда нейрон активируется, на его клеточной мембране изменяется напряжение, и это изменение регистрируется электродом. Если взять два связанных синаптическим контактом нейрона и, возбуждая один, регистрировать ответную электрическую активацию на втором, можно измерить эффективность передачи сигнала через синапс (рис. 6). Если ответная активация возникает не всегда, то, вероятно, синаптическая передача ослаблена. Этот метод может выявить нарушения работы синапса до изменений морфологии нейрона.

Рисунок 6. Схема эксперимента при совместном применении оптогенетики и электрофизиологической регистрации. Нейрон коры активируется при освещении синим светом, а на контактирующем с ним нейроне стриатума производится регистрация ответной активности с помощью стеклянной пипетки с электродом.

Чтобы активировать нейрон, можно использовать несколько способов. Можно добавить в окружающую его жидкость химическое вещество, открывающее ионные каналы, что приводит к электрическому возбуждению нейрона. Можно стимулировать нейрон электрическим током. Но мы для своих экспериментов выбрали более тонкий инструмент воздействия на нейроны, а именно — оптогенетику. Этот подход основан на внесении в нейроны специальных светочувствительных белков — опсинов, в результате чего и сами нейроны становятся чувствительными к свету (рис. 7). В результате, освещая нейроны светом определенной длины волны, можно изменять их активность. Освещение синим светом возбуждает нейрон, а желтым — вызывает торможение (т.е. подавляет активность нейрона).

Оптогенетические технологии в наши дни обещают даже вернуть зрение людям с дегенеративными поражениями сетчатки, придав световую чувствительность не разрушенным фоторецепторам, а клеткам-ганглиям: «Оптогенетика + голография = прозрение?» [11]. — Ред.

Рисунок 7. Опсины — светочувствительные белки, обеспечивающие движение ионов через клеточную мембрану и изменение активности нейронов. Каналородопсин (ChR2) вызывает деполяризацию мембраны и активацию нейрона, галородопсин (NpHR) вызывает гиперполяризацию мембраны и торможение нейрона.

Профилактика

Профилактики болезни Гентингтона не существует, поскольку это генетически обусловленное заболевание. Невозможна профилактика болезни у носителей мутации. Лицам детородного возраста, у которых есть родственники с этим заболеванием, обязательно выполняется генетическое тестирование. При выявлении носительства мутации рекомендуется отказ от деторождения. Что касается ревматической хореи, то следующие мероприятия являются профилактикой ревматизма и, соответственно, его осложнения в виде гиперкинеза:

• закаливание;
• полноценное питание;
• рациональная физкультура;
• прогулки на свежем воздухе;
• проведение санитарно-гигиенических мер, которые снижают риск стрептококкового инфицирования детей в коллективе;
• своевременное и эффективное лечение ангины и фарингита;
• круглогодичное бициллинопрофилактика при ревматизме.

Стандартная схема лечения ангины антибиотиком должна составлять 10 дней. Оптимальным препаратом пенициллинов является Флемоклав Солютаб (амоксициллин/клавуланат). При плохой непереносимости β-лактамных антибиотиков назначаются макролиды (Азитромицин, Кларитромицин, джозамицин). Вторичная профилактика повторных атак ревматизма предусматривает круглогодичное введение пролонгированных пенициллинов (Экстенциллин, Ретарпен, Бициллин 5 и Бициллин 1).

Длительность вторичной профилактики может составлять 5 лет до пожизненного применения (для больных с пороком сердца). Эффективной лекарственной формой является Экстенциллин, который обладает преимуществами по сравнению с Бициллином-5. Из отечественных препаратов эффективен Бициллин-1 (инъекции 1 раз в неделю).

Причины развития заболевания и факторы риска

Ревматическую хорею вызывает стрептококк группы А. Именно поэтому одной из основных причин выделяется ангина, после которой все переболевшие автоматически попадают в группу повышенного риска. Другая вероятная причина – инфекционные болезни верхних дыхательных путей. Но ангина далеко не у всех может вызвать развитие серьезного осложнения.

Основными факторами риска считаются следующие состояния:

• недостаточно сильный иммунитет;
• детский церебральный паралич;
• слабое кровообращение в мозге;
• кариозные поражения зубов;
• гормональный дисбаланс;
• другие очаги ревматизма;
• некоторые препараты.

На фоне перечисленных факторов вероятно развитие хореи из-за нарушения функциональных способностей ганглий в мозговых структурах и зубчатых ядрах мозжечка.

Последствия и осложнения

Через 15-20 лет у больных развиваются осложнения:

• Дисфагия, в тяжелых случаях которой рассматривается возможность чрескожной эндоскопической гастростомии (установка системы для питания в желудок).
• Снижение массы тела вплоть до кахексии, что связано не только с нарушением глотания, но и с когнитивными нарушениями, когда больной утрачивает навыки принятия пищи или забывает ее принимать.
• Аспирационная пневмония в связи с дисфагией.
• Сердечная недостаточность.

Провоцирующие факторы

К факторам, провоцирующим раннее начало хореи Гентингтона, относят:

• злоупотребление алкоголем;
• табакокурение;
• употребление наркотиков;
• неправильное питание (избыток жареной, солёной пищи);
• малоподвижный образ жизни;
• избыточную массу тела;
• работу на опасном и вредном производстве (контакт с химикатами, радиологическими загрязнениями, выбросами);
• проживание в неблагоприятных по экологической обстановке местностях.

Список источников

• Шток В. Н., Иванова-Смоленская И. А., Левин О. С. Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению. — М.: Медпресс информ, 2002. — 700 с.
• Шток В. Н., Левин О. С. Лекарственные экстрапирамидные расстройства //В мире лекарств. — 2000. — № 2. — С. 3-7.
• Селивёрстов Ю.А. и др. // Нервные болезни. 2014. № 3. С. 24.
• Тюрин Н.А., Артамонова В.А., Александрова К.А. и др. Особенности современного течения малой хореи у детей. Педиатрия. 1987; 2: 20–23.
• Детская ревматология (Руководство для врачей) / Под ред. Баранова А.А., Баженовой Л.К., 2002; 49.