Инструкция по применению препарата Дифенин (Фенитоин) таблетки 117мг №60

Фенитои́н
— противоэпилептическое лекарственное средство из группы производных гидантоина, оказывает противосудорожное действие без выраженного снотворного эффекта, также используется как антиаритмическое средство и мышечный релаксант.

Механизм лечебного действия фенитоина полностью не ясен, предполагается, что он обусловлен стабилизацией нейрональных мембран тела нервной клетки, аксонов и в области синапса, и вследствие этого — ограничением распространения нейронального возбуждения и судорожной активности.

Эффективность препарата клинически апробирована, фенитоин входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения[1], а также в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, утверждённый распоряжением Правительства Российской Федерации от 07.12.2011 № 2199-р.[2]

История

В 1908 году немецкий химик Генрих Блиц синтезировал дифенилгидантоин (фенитоин), а в 1937 году врачи Putnam и Merritt обнаружили возможность применения фенитоина при лечении эпилепсии[3][4]. Препарат оказался эффективнее фенобарбитала и не обладал угнетающим действием на мозг.

С самого начала использования фенитоина появились сведения о том, что он обладает не только противосудорожными свойствами. Были опубликованы сообщения о выраженном улучшении личностных свойств, настроения, эмоциональной стабильности и появлении чувства комфорта у больных, принимавших препарат. Фенитоин также показал способность оказывать лечебное действие на другие проявления нарушения функции организма, особенно если они сочетались с изменениями биоэлектрической активности мозга на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Однако использование фенитоина в этих лечебных целях весьма ограничено вследствие значительного количества побочных эффектов и несовместимостью со многими другими лекарственными средствами.

Противопоказания к применению Дифенина

Дифенин не назначается пациентам, у которых наблюдаются такие состояния и заболевания:

• Синдром Морганьи-Адамса-Стокса;
• Атриовентрикулярная блокада 2 и 3 степени;
• Гиперчувствительность по отношению к активному компоненту препарата;
• Синоаурикулярная блокада;
• Синусовая брадикардия;
• Период беременности и лактации.

С осторожностью лекарственное средство следует принимать пациентам, у которых наблюдаются:

• Алкоголизм;
• Хроническая сердечная недостаточность;
• Лихорадка;
• Сахарный диабет;
• Кахексия;
• Печеночная недостаточность;
• Системная красная волчанка;
• Порфирия.

Препарат Дифенин оказывает влияние на скорость реакции человека, поэтому не рекомендуется людям, работающим с тяжелыми механизмами и автотранспортом.

Фармакологическое действие

Фенитоин эффективен в лечении многих типов эпилепсии и около 50 других заболеваний, что подтверждается более чем 10000 исследований, проведенных в 38 странах. Описывается как эффективный биоэлектрический стабилизатор. Фенитоин нормализует измененную биоэлектрическую активность на уровне клеточных мембран и вместе с тем мало влияет на функции нормальных клеток. Его способность регулировать функции биологических мембран обнаружена в тканях головного и спинного мозга, автономных ганглиях, периферических нервах, поперечнополосатой и сердечной мышцах, проводящей системе сердца, а также в гладких мышцах кишечника и сосудов. Кроме того, фенитоин модулирует функции других типов клеток, например нейроглии, эндокринных клеток, фибробластов. Обнаружено, что он обладает антигипоксическим и антитоксическим свойствами, способствует заживлению ран.

Фенитоин влияет на активный и пассивный транспорт ионов натрия и кальция через клеточные и субклеточные мембраны нервных клеток. Уменьшает уровень натрия в нейроне, снижает его поступление, блокируя Na+/K+-АТФазу мозга и облегчает активный транспорт натрия из клетки. Фенитоин изменяет кальций-фосфолипидное взаимодействие в клеточной мембране и уменьшает активный внутриклеточный транспорт кальция, тормозит выброс нейромедиаторных аминокислот (глутамата, аспартата) из нервных окончаний, чем обеспечивает противосудорожный эффект. Фенитоин обладает способностью подавлять глутаматные рецепторы.

При пероральном применении эффект появляется в течение одного часа, при внутривенном — в течение нескольких минут. В терапевтических дозах обладает успокаивающим эффектом, но не «загружает» пациента. Оказывает тонизирующее действие, но не является психостимулятором. Не вызывает физического и психического привыкания.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

Лікарські засоби, які можуть збільшити рівень фенітоїну у сироватці крові

Аміодарон, протиепілептичні засоби (етосуксимід, фелбамат, окскарбазепін, метсуксимід, топірамат), азоли (флуконазол, кетоконазол, ітраконазол, міконазол, вориконазол), капецитабін, хлорамфенікол, хлордіазепоксид, дисульфірам, естрогени, фторурацил, флуоксетин, флувастатин, флувоксамін, Н2-антагоністи (наприклад, циметидин), галотан, ізоніазид, метилфенідат, омепразол, фенотіазин, саліцилати, сертралін, сукциніміди, сульфаніламіди (наприклад, сульфаметизол, сульфафеназол, сульфадіазин, сульфаметоксазол-триметоприм), циклопідин, толбутамід, тразодон, варфарин, а також одноразове застосування фенітоїну і алкоголю.

Лікарські засоби, які можуть зменшити рівень фенітоїну у сироватці крові

Протипухлинні лікарські засоби, зазвичай у комбінації (наприклад, блеоміцин, карбоплатин, цисплатин, доксорубіцин, метотрексат), карбамазепін, діазепам, діазоксид, фолієва кислота, фосампренавір, нельфінавір, резерпін, рифампіцин, ритонавір, звіробій, сукральфат, теофілін, вігабатрин, а також хронічне зловживання алкоголем.

Застосування фенітоїну з лікарськими засобами, що підвищують рН шлунка (наприклад, харчовими добавками або антацидами, що містять карбонат кальцію, гідроксид алюмінію та гідроксид магнію)

може впливати на абсорбцію фенітоїну. У більшості випадків даної взаємодії спостерігається зниження рівня фенітоїну у плазмі крові у випадку, якщо лікарські засоби застосовуються у той самий час. Тому, якщо це можливо, не слід застосовувати фенітоїн та дані лікарські засоби у той же час доби.

Лікарські засоби, які можуть збільшити або зменшити рівень фенітоїну у сироватці крові

Фенобарбітал, вальпроат натрію і вальпроєва кислота. Дія фенітоїну на рівні фенобарбіталу, вальпроєвої кислоти і вальпроату натрію у сироватці крові є непередбачуваною.

При призначенні або відміні даних лікарських засобів пацієнтам, що лікуються фенітоїном, може бути необхідним коригування дози фенітоїну для досягнення оптимального результату терапії.

Лікарські засоби, застосування яких протипоказане у разі терапії фенітоїном:

делавірдин (див. розділ «Протипоказання»).

Лікарські засоби, ефективність яких порушується у разі застосування фенітоїну

Азоли (флуконазол, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол), кортикостероїди, доксициклін, естрогени, фуросемід, іринотекан, пероральні контрацептиви, паклітаксел, пароксетин, хінідин, рифампіцин, сертралін, теніпозид, теофілін, вітамін D.

Взаємодія фенітоїну та варфарину може бути різною, тому необхідно визначати протромбіновий час при їх комбінуванні.

Фенітоїн знижує плазмові концентрації активних метаболітів альбендазолу, противірусних лікарських засобів (зокрема ефавірензу, лопінавіру/ритонавіру, індинавіру, нелфінавіру, ритонавіру, саквінавіру), протиепілептичних лікарських засобів (карбамазепіну, фелбамату, ламотриджину, топірамату, окскарбазепіну, кветіапіну), аторвастатину, хлорпропаміду, клозапіну, циклоспорину, дигоксину, флувастатину, фолієвої кислоти, метадону, мексилетину, ніфедипіну, німодипіну, нізолдипіну, празиквантелу, симвастатину та верапамілу.

Одночасне застосування фенітоїну з фосампренавіром може зменшити концентрацію ампренавіру – активного метаболіту останнього; у разі застосування фенітоїну одночасно з комбінацією фосампренавіру та ритонавіру можливе збільшення концентрації ампренавіру у плазмі крові.

У пацієнтів, які застосовували фенітоїн впродовж тривалого часу, спостерігалася стійкість до нервово-м’язової блокуючої дії недеполяризуючих міорелаксантів (панкуронію, векуронію, рокуронію і цисатракурію). Невідомо, чи має фенітоїн таку ж дію на інші недеполяризуючі міорелаксанти. Пацієнти з такими станами мають перебувати під ретельним наглядом лікаря.

Лабораторні дослідження.

Фенітоїн може знижувати концентрацію тироксину (Т4) у сироватці крові. Це може також знижувати рівні дексаметазону і метапірону у дослідженнях. Застосування фенітоїну може призвести до збільшення у сироватці крові глюкози, лужної фосфатази та гамма-глутамілтранспептидази (ГГТ). Фенітоїн є потужним індуктором печінкових ферментів.

Фенітоїн зв’язується з білками плазми. Слід дотримуватися обережності при використанні імунологічних методів вимірювання концентрації фенітоїну плазми.

Фармакокинетика

При приёме внутрь всасывается с разной скоростью. Пик концентрации в плазме крови наблюдается через 3—12 ч. После всасывания быстро распределяется в разных органах и тканях, в том числе в тканях мозга. Сильно связывается белками плазмы. Менее 5 % выделяется с мочой в неизменённом виде, остальное количество метаболизируется ферментами печени. Основной метаболит (производное параоксифенила) неактивен, выделяется с желчью, а также с мочой в виде глюкуронида. Устойчивая же его концентрация в крови устанавливается на 5-14 день. Лечебный эффект появляется при концентрации фенитоина в плазме крови 5-20 мг/л.

Особливості щодо застосування

Раптове припинення лікування Дифеніном® у пацієнтів, які страждають на епілепсію, може спровокувати розвиток синдрому відміни.

Пацієнтам, хворим на епілепсію, при необхідності раптової відміни лікарського засобу (наприклад, у разі розвитку алергічних реакцій або реакцій підвищеної чутливості) необхідно застосовувати протисудомні засоби, які не належать до похідних гідантоїну.

При гострій алкогольній інтоксикації концентрація дифеніну у плазмі крові може підвищуватися, при хронічному алкоголізмі – знижуватися.

У випадку недостатньої ефективності лікарського засобу рекомендується призначати інший протиепілептичний засіб.

Існують повідомлення про можливість виникнення суїцидальної поведінки чи ідей у деяких пацієнтів, які лікувалися протиепілептичними лікарськими засобами. Тому не можна виключити виникнення таких випадків і при застосуванні Дифеніну®, що потребує відповідного моніторингу з боку лікарів та близьких пацієнта за можливими ознаками або схильністю пацієнта до суїцидальної поведінки.

При появі або загостренні депресії також потрібен моніторинг пацієнта з боку лікарів та близьких; близькі або члени родини пацієнтів, хворих на СНІД, повинні бути проінформовані про збільшення ризику суїцидальної поведінки або думок у хворих на СНІД, тому при появі незвичайних змін у настрої або поведінці слід негайно звернутися до лікаря.

Підвищений рівень фенітоїну, що підтримується у плазмі крові, може викликати стани, що характеризуються делірієм, психозом або енцефалопатією або рідко – необоротною дисфункцією мозочка. Відповідно, при перших ознаках гострої токсичності рекомендується визначення рівня фенітоїну в крові. Необхідне зниження дози при надлишковому рівні лікарського засобу у крові, якщо симптоми не зникають, рекомендується припинення терапії лікарським засобом.

Лікарські засоби звіробою не слід застосовувати під час застосування Дифеніну®, оскільки існує ризик зниження концентрації фенітоїну у плазмі крові та зниження ефективності лікарського засобу.

Повідомлялося про випадки гіперглікемії, спричинені затримкою лікарським засобом виділення інсуліну. Фенітоїн також може підвищувати рівень глюкози у пацієнтів із цукровим діабетом.

Фенітоїн метаболізується переважно в печінці, тому для пацієнтів з порушеннями її функції або пацієнтів літнього віку може знадобитися зниження дозування лікарського засобу, щоб запобігти кумуляції та токсичності.

Були зареєстровані випадки гострої гепатотоксичності, гострої печінкової недостатності, жовтяниці, гепатомегалії, підвищення рівня трансаміназ крові, лейкоцитозу та еозинофілії; у разі розвитку гострої печінкової недостатності слід негайно припинити застосування лікарського засобу та повторно його не призначати.

Синдром гіперчутливості до протиепілептичних лікарських засобів – реакція, що зрідка може виникати під час терапії протисудомними лікарськими засобами. Синдром може бути летальним та характеризуватися гарячкою, висипом, лімфаденопатією та іншими реакціями, часто з боку печінки. Механізм синдрому невідомий. Інтервал між першим застосуванням лікарського засобу та виникненням симптомів – зазвичай 2–3 тижні, надходили повідомлення про виникнення синдрому після трьох та більше місяців застосування протисудомних лікарських засобів. До групи ризику входять чорношкірі пацієнти, пацієнти, які мають даний синдром у сімейному анамнезі, та хворі з пригніченою імунною системою. При діагностованому синдромі необхідно припинити застосування лікарського засобу та забезпечити необхідну підтримуючу терапію.

Фенітоїн може спричиняти рідкісні серйозні шкірні побічні реакції, такі як ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Реакції можуть виникати безсимптомно, однак пацієнтів слід попереджати щодо симптомів висипу, пухирів, гарячки або інших ознак гіперчутливості, таких як свербіж, і терміново інформувати лікаря при їх виникненні.

У разі виникнення серйозних шкірних побічних реакцій слід припинити застосування лікарського засобу та призначити пацієнту альтернативне лікування. Якщо у пацієнта з’явився висип, необхідно оцінити його стан щодо виникнення DRESS-синдрому. Відомо, що наявність у пацієнтів HLA-B*1502 збільшує ризик розвитку синдрому Стівенса — Джонсона та токсичного епідермального некролізу.

Фенітоїн та інші антиконвульсанти внаслідок індукції ферменту CYP450 можуть впливати на мінеральний обмін кісткової тканини, опосередковано впливаючи на метаболізм вітаміну D. При тривалому застосуванні (більше 10 років) це може призводити до дефіциту вітаміну D та підвищеного ризику остеомаляції, переломів, остеопорозу у пацієнтів, які постійно застосовують лікарський засіб. У період лікування, особливо тривалого, рекомендується УФ-опромінення, а також дієта, яка задовольняє потребу організму у вітаміні D.

Надходили ізольовані повідомлення, що пов’язували застосування фенітоїну з загостренням порфірії, тому необхідна обережність у пацієнтів із даним захворюванням в анамнезі.

Повідомлялося про гематопоетичні ускладнення, іноді з летальним наслідком, що включали тромбоцитопенію, лейкопенію, гранулоцитопенію, агранулоцитоз, панцитопенію з/без пригнічення кісткового мозку, лімфоаденопатію.

Фенітоїн неефективний при малих нападах (petit mal).

Не призначати пацієнтам із судомами, пов’язаними з гіпоглікемією або іншими метаболічними порушеннями.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

У період вагітності лікарський засіб необхідно призначати тільки за життєвими показаннями, коли користь від лікування для матері перевищує ризик для плода.

Лікарський засіб проникає у грудне молоко у концентраціях, достатніх, щоб спричинити побічні ефекти у немовляти, тому він не рекомендований до застосування жінкам у період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У період лікування дифеніном спостерігається затримка швидкості психомоторних реакцій. Особам, діяльність яких потребує підвищеної уваги та швидкості психомоторних реакцій, слід дотримуватися обережності у разі застосування лікарського засобу.

Показания

Фенитоин обладает положительным эффектом при столь большом числе симптомов и расстройств, что составление полного обзора практически затруднено. Ниже указаны только некоторые из них:

• генерализованные тонико-клонические и сложные очаговые (парциальные) приступы (неэффективен при абсансах и миоклонических судорожных приступах).
• нарушения мышления, психики и поведения (нарушения личности, снижение памяти, повышенная тревожность, неуравновешенное поведение, нарушения речи, нарушения сна, энурез, приступы булимии, алкоголизм и наркомания);
• заболевания сердечно-сосудистой системы (аритмии, синдром Q-T-интервала, стенокардия, гипертензия, цереброваскулярная недостаточность, атеросклероз), желудочно-кишечного тракта (язвенный колит, синдром раздражения толстой кишки), эндокринной системы (лабильный диабет, гипогликемия, гипертиреоз, функциональные нарушения, связанные с менструацией), глаз (глаукома, косоглазие);
• болевые синдромы (невралгии, мигрень, головные боли и боли другой локализации, хронические боли и т. д.);
• нарушение процессов регенерации (периодонтит, кариес, язвы, ожоги, склеродермия и другие заболевания слизистых и кожи);
• нарушения терморегуляции (гипоталамический синдром, возвратная лихорадка).

С 1938 года миллионы людей ежедневно принимают фенитоин. Его применение в мире оценивается от 150 до 200 миллионов пациенто-лет, что примерно составляет 1,5-2 триллиона доз. Таким образом, фенитоин прошел проверку временем[источник не указан 1624 дня

], объемом использования[
источник не указан 1624 дня
], числом принимавших и принимающих его в течение долгого времени людей.

Передозування

Симптоми. Летальна доза для дітей невідома; імовірна летальна доза для дорослих – 2–5 г. Початкові симптоми: ністагм, атаксія та дизартрія; інші ознаки передозування: тремор, гіперрефлексія, сонливість, нерозбірливе мовлення, нудота, блювання. Можливі кома та гіпотонія. Летальний наслідок може настати через дихальну та серцево-судинну недостатність.

Існують відмінності між окремими випадками передозування залежно від концентрації фенітоїну у плазмі крові. Так, ністагм зазвичай виникає при застосуванні дози 20 мкг/мл, атаксія – 30 мкг/мл, дизартрія та летаргія виникають при концентрації фенітоїну у плазмі крові більше 40 мкг/мл (при цьому відсутні повідомлення щодо токсичності концентрації 50 мкг/мл).

Лікування. Лікування симптоматичне. Специфічний антидот відсутній. Якщо пацієнт при свідомості, йому необхідно промити шлунок, дати активоване вугілля або інші сорбенти. Може бути необхідна штучна вентиляція легень при пригніченні ЦНС, дихальної та серцево-судинної систем. Може бути призначений гемодіаліз, оскільки фенітоїн не повністю зв’язується з білками плазми.

Дозировка

Доза фенитоина при лечении неэпилептических заболеваний должна быть в несколько раз ниже, чем при лечении эпилепсии. Выбор дозы зависит от конкретных условий и, при необходимости, она может быть временно повышена.

Во избежание раздражения слизистой оболочки желудка (из-за щелочной реакции) принимают во время или после еды.

Взрослым обычно назначают по 1/2—1 таблетке 2—3 раза в день. При необходимости суточную дозу увеличивают до 3—4 таблеток.

Высшие дозы

для взрослых: разовая 3 таблетки, суточная 8 таблеток. Детям до 5 лет дают по 1/4 таблетки дифенина 2 раза в сутки, 5—8 лет — по 1/4 таблетки 3—4 раза в сутки, старше 8 — по 1/2—1 таблетке 2 раза в сутки.

При недостаточной эффективности дифенина одновременно назначают фенобарбитал или другой противоэпилептический препарат.

Суточная доза делится на 1-2 приема. Основная доза должна приходиться на ночь. При введении фенитоина нет необходимости резко прекращать прием других препаратов.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Фенітоїн – протисудомний засіб, що застосовується при лікуванні епілепсії. Основним місцем дії є моторна кора, де пригнічується судомна активність. Вірогідно, сприяючи відтоку натрію з нейронів, фенітоїн здатний стабілізувати поріг збудливості, спричиненої надмірною стимуляцією або екологічними змінами, що здатні зменшити мембранний градієнт натрію. Це включає в себе зменшення посттетанічного потенціювання у синапсах. Відсутність посттетанічного потенціювання запобігає поширенню епілептичного осередку на суміжні ділянки кори головного мозку. Фенітоїн знижує максимальну активність центрів мозкового ствола, відповідальних за тонічну фазу тоніко-клонічних судом (grand mal).

Фармакокінетика.

При застосуванні всередину, коли всмоктування характеризується варіабельністю, пік концентрації у плазмі крові відзначається у межах 3–12 годин. Активно розподіляється в тканинах, включаючи центральну нервову систему (ЦНС), проникає у спинномозкову рідину, жовч, виділяється зі слиною, шлунковим і кишковим соком, проникає у грудне молоко, сперму. Проникає крізь плаценту, при цьому концентрації лікарського засобу у плазмі крові матері і плода рівні. Зв’язування з білками плазми 70–95 %.

Метаболізується ферментами печінки до неактивних метаболітів, близько 5 % фенітоїну у незмінній формі виділяється нирками. Період напіввиведення – близько 24 годин, але залежить від дози лікарського засобу та концентрації у плазмі крові. У разі тривалого застосування повністю виводиться з плазми крові через 3 доби після припинення застосування.

Побочные действия

При назначении фенитоина в 2-4 % случаев могут наблюдаться локализованные или генерализованные высыпания на коже. Эти реакции, как правило, появляются в первые недели после начала приема препарата, редко — позднее. Наиболее часто это выражается появлением кореподобной сыпи. В таком случае препарат следует отменить. После исчезновения сыпи, которая проходит в течение нескольких дней, можно возобновить прием фенитоина, начиная с малых доз, однако при этом необходимо тщательное наблюдение за больным.

Тяжелые аллергические реакции крайне редки и обычно характеризуются обильными высыпаниями на коже и/или лихорадкой. В таком случае прием препарата следует немедленно прекратить и больше не возобновлять, иначе могут развиться тяжелые реакции гиперчувствительности (синдром Стивенса-Джонсона, множественная эритема, гепатит или дискразия крови).

Побочное действие фенитоина на центральную нервную систему в основном зависит от дозы препарата и, как правило, устраняется при её уменьшении. Начальными проявлениями неврологических расстройств могут быть различные фибрилляции (тикоподобные подергивания) в области губ и век. После этого появляются нистагм, тремор и атаксия.

При долговременном приеме больших доз фенитоина возможны, но крайне редки нарушения и со стороны периферической нервной системы (сенсорная нейропатия).

Иногда при приеме фенитоина может развиться гиперплазия десен, однако это может быть устранено правильным уходом и санацией полости рта. Необходимо строго контролировать соблюдение гигиены полости рта (чистить зубы после каждого приема пищи и фенитоина) и предотвращать образование зубного камня (полоскания с хлоргексидином и/или фолиевой кислотой), а при необходимости обратиться к стоматологу.

В целом же фенитоин оказывает стимулирующее действие на заживление ран и язв на слизистой оболочке полости рта, в том числе и хронических, а также при лечении периодонтита.

В ряде случаев применение фенитоина приводит к снижению содержания витамина D и кальция и, реже, — к остеомаляции. Однако, есть данные о положительном влиянии фенитоина на процессы регенерации кости и уменьшение их резорбции.

При приеме фенитоина могут наблюдаться макроцитоз, как правило, не имеющий клинического значения и, в редких случаях, мегалопластическая анемия, которая не требует отмены препарата (можно провести короткий курс фолиевой кислоты 1-3 мг/сут). Снижение лейкоцитов ниже 4000 требует немедленной коррекции терапии. Развитие реакции гиперчувствительности к фенитоину приводит в ряде случаев к панцитопении, гемолитической анемии, тромбоцитопении и гранулоцитопении, реже лимфоаденопатии.

При первичном приеме фенитоина иногда могут появиться кратковременное ощущение тошноты и желудочно-кишечные расстройства. В этом случае препарат следует принимать во время еды. Как правило, фенитоин улучшает работу желудочно-кишечного тракта. Иногда возможно возникновение не имеющих клинического значения дисфункций печени, например нарушение уровня трансаминаз. В целом же гепатотоксический эффект препарата — явление крайне редкое.

У некоторых больных диабетом фенитоин вызывает незначительное повышение содержания сахара в крови, но в большинстве случаев это не требует специального лечения. Терапевтические дозы препарата не оказывают такого влияния.

Вследствие того, что фенитоин увеличивает метаболизм стероидов, андрогенов и эстрогенов, рекомендуется корректировка дозы стероидов при гормональной терапии, а также доз пероральных контрацептивов. При длительном приеме высоких доз фенитоина может развиться чрезмерное оволосение (гипертрихоз), особенно предплечий, голеней и спины, а также возможно появление пигментных пятен на теле и усиление угревой сыпи (обычно это бывает у людей, предрасположенных к таким нарушениям). Оволосение же более свойственно брюнетам и редко наблюдается в первые 2 года приема препарата.

Влияние фенитоина на беременность изучено ещё недостаточно, однако известны случаи уродства новорожденных, вызванные препаратом[5]. Появление нарушений системы коагуляции плазмы у новорожденных, как правило, может быть предотвращено применением специальной диеты и дополнительным введением витамина К.

Побічні ефекти

З боку нервової системи:

запаморочення, минуща знервованість, тремор, парестезії, атаксія, ністагм, порушення координації рухів, сплутаність свідомості, безсоння, сонливість, головний біль, дизартрія; моторні посмикування, тремтіння, сенсорна периферична полінейропатія у пацієнтів, які отримують довгострокову терапію фенітоїном; у поодиноких випадках – периферична невропатія, дискінезія (включаючи хорею, дистонію).

З боку шлунково-кишкового тракту:

нудота, блювання, токсичний гепатит, гіперплазія ясен, запор, ушкодження печінки.

З боку системи кровотворення:

рідко – тромбоцитопенія, лейкопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз, панцитопенія (з/без пригнічення кісткового мозку), мегалобластна анемія, макроцитоз. Можливий зв’язок між застосуванням лікарського засобу та розвитком лімфаденопатії, що включає доброякісну гіперплазію лімфатичних вузлів, псевдолімфому, лімфому і хворобу Ходжкіна.

З боку кістково-м’язової системи:

укрупнення рис обличчя, потовщення губ; при тривалому застосуванні – зниження мінеральної щільності кісткової тканини (остеопенія, остеопороз, остеомаляція), переломи кісток.

Алергічні реакції:

шкірний висип, гарячка; у поодиноких випадках – бульозний, пурпурний або ексфоліативний дерматит, системний червоний вовчак, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз; DRESS-синдром, анафілаксія. Дерматологічні прояви іноді супроводжуються скарлатиноподібними або короподібними висипами.

З боку імунної системи:

у поодиноких випадках можливий розвиток синдрому гіперчутливості (може включати такі симптоми як еозинофілія, гарячка, дисфункція печінки, лімфаденопатія або висип), вузликовий періартеріїт, зміни рівнів імуноглобулінів.

З боку печінки та гепатоцелюлярної системи:

гостра печінкова недостатність.

Інші:

у поодиноких випадках – гіпертрихоз, хвороба Пейроні; зміна смакових відчуттів, включаючи металічний присмак у роті.

При виражених побічних явищах дозу поступово знижувати або зовсім припинити застосування лікарського засобу.

Лекарственное взаимодействие

Фенитоин несовместим со многими лекарственными препаратами и их комбинациями. Характер его взаимодействия с другими веществами неодинаков у разных людей, и обобщить эти наблюдения довольно сложно. Нежелательность и даже опасность комбинированной терапии наиболее актуальны при лечении больных фенитоином, сочетание которого с определенными медикаментами может иметь серьёзные последствия. Так, фенитоин усиливает эффект кумариновых антикоагулянтов в связи с их вытеснением из мест связывания. Кумариновые антикоагулянты в свою очередь потенцируют действие фенитоина, ингибируя его ферментную биотрансформацию (парагидро ксилирование), то есть повышая его концентрацию в крови. Таким образом увеличивается опасность как токсических так и геморрагических осложнений. Трициклические антидепрессанты в высоких дозах снижают судорожный порог (малые дозы трициклических антидепрессантов могут способствовать повышению судорожного порога), то есть противодействуют влиянию ПЭП, но ПЭП вытесняют трициклические антидепрессанты из мест вторичного связывания, что потенцирует их побочные эффекты. Некоторые из них могут задерживать метаболизм фенитоина, например имипрамин. Токсическое действие фенитоина потенцируется гидразидами изоникотиновой кислоты (ингибирование метаболизирующих ферментов, понижение экскреции фенитоина с мочой, повышение концентрации препарата в крови). Это особенно опасно у так называемых медленных ацетилаторов изониазида. Некоторые сульфаниламиды вытесняют фенитоин из связи с белками или ингибируют ферменты, обеспечивающие биотрансформацию фенитоина. Это также создает условия для дифениновой интоксикации. Интенсивное ингибирование метаболизирующих фенитоин ферментов наблюдается при применении некоторых антибиотиков (например, левомицетина) и меньше — при использовании некоторых других лекарств (аминазин). Это повышает концентрацию препарата в крови и увеличивает его токсичность. Нечто подобное наблюдается и при одновременном использовании тиреоидных препаратов. Однако причиной повышения уровня фенитоина в крови в этом случае является его вытеснение из связи с белками плазмы крови и, следовательно, возрастание несвязанной (действующей) фракции. При эпилептическом статусе галоган (фторотан) для наркоза у больных, получающих фенитоин, следует избегать, так как подобные сочетания увеличивают гепатотоксический эффект, нарушают метаболизм фенитоина и потенцируют его токсическое действие.

Эффект фенитоина потенцируют бутадиен (ингибирование гидроксилирования фенитоина дериватом бутадиена оксифенбутазоном) и салицилаты (вытеснение фенитоина из связывания с белками). Поскольку фенитоин снижают содержание в крови фолиевой кислоты, заместительная терапия возможна лишь при тщательном контроле за её уровнем в крови, так как коррекция уровня фолиевой кислоты в крови обычно сопровождается снижением эффективности фенитоина.

Фенитоин повышает активность антикоагулянтов непрямого действия — дериватов кумарина, усиливает гипотензивное действие диуретиков и других антигипертензивных препаратов, потенцирует брадикардический эффект анаприлина и действие антиаритмических средств, а также мышечно-релаксирующее влияние тубокурарин-хлорида. Он также увеличивает содержание в крови тиреоидных гормональных препаратов в связи с вытеснением тироксина из связи с белками плазмы крови и тем самым потенцирует действие и токсические эффекты препаратов подобного типа. Фенитоин оказывает гипергликемическое действие и, следовательно, уменьшает влияние антидиабетических препаратов. Ингибирование секреции инсулина чревато гипергликемической комой. Фенитоин стимулирует метаболизм кортикостероидов (ферментная индукция), что ведет к снижению их активности. То же относится и к некоторым тетрациклинам (вибрамицин).

При длительном применении фенитоина нарушается всасывание некоторых диуретиков, например фуросемида, и ослабляется их действие. Сочетание фенитоина с препаратами наперстянки сначала повышает эффект, последних (в том числе замедление ритма сердца), но в дальнейшем вследствие ферментной индукции наступают снижение концентрации в крови дигиталисных гликозидов и ослабление их действия, при этом особенно уменьшаются токсические эффекты наперстянки.

Аналоги

Если пациенту прописали Дифенин, аналоги его тоже могут быть полезными для осуществления терапии. В некоторых случаях врачи назначают такие средства, как:

• Дизопирамид;
• Лидокаин;
• Мексилетин;
• Дифантоин.

Дизопирамид улучшает тонус артериол. Лидокаин применяется для излечения аритмии желудочков, но не используется для лечения аритмии мерцательного типа. Он прекрасно подходит для людей, страдающих от гипотонии.

Мексилетин дает длительный эффект. Отлично помогает при экстрасистолии желудочков.

Дифантоин применяют при наджелудочковых, желудочковых нарушениях сердечного ритма. Он подходит для излечения желудочковой аритмии, ее профилактики, брадиаритмии, невралгии тройничного нерва.