Микомакс: показания, инструкция, побочные эффекты

Фармакологические свойства препарата Микомакс

флуконазол — противогрибковый препарат, производное триазола. Специфически тормозит синтез эргостерола в клеточных мембранах микромицетов посредством угнетения цитохрома Р450. Высокая специфичность препарата обусловливает незначительную и клинически незначимую блокаду этого фермента у человека (в 100 раз более слабую, чем у кетоконазола). Наиболее чувствительными к флуконазолу являются грибы рода Candida, Cryptococcus, Microsporum и Trichophyton. Флуконазол эффективен также при эндемических микозах, например при инфекциях, вызванных Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immutis (включая внутричерепные инфекции) и Hystoplasma capsulatum. Резистентными к препарату остаются Candida krusei и Candida glabrata, кроме того, флуконазол неэффективен при аспергиллезе и зигомикозе. Фармакокинетические свойства флуконазола одинаковы при в/в введении и приеме внутрь. Флуконазол хорошо всасывается в ЖКТ, при этом его концентрация в плазме крови (а также биодоступность) составляет 90% уровня, который наблюдается при в/в введении. Прием препарата во время еды не влияет на его абсорбцию. После приема натощак максимальная концентрация флуконазола в плазме крови достигается через 30–90 мин, а период полувыведения составляет 30 ч. Концентрация флуконазола в плазме крови пропорциональна принятой дозе. При приеме флуконазола 1 раз в сутки его концентрация в плазме крови стабилизируется на уровне 90% от максимальной на 4–5-й день лечения. Если в 1-й день лечения принять сразу двойную суточную дозу, то такая концентрация достигается уже на 2-й день. Объем распределения препарата приближается к общему объему воды в организме. Связывание с белками плазмы крови незначительное — 11–12%. Флуконазол проникает во все ткани и жидкостные среды организма. Выводится преимущественно почками почти полностью в неизменном виде. Клиренс флуконазола прямо пропорционален клиренсу креатинина.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Флуконазол является распространенным синтетическим препаратом группы триазолов. Это средство обладает высокоспецифичным эффектом, подавляет активность энзимов грибов, зависимых от гемопротеина P450. Вещество способствует повышению проницаемости плазмалемм патогенных микроорганизмов, нарушает процесс деления клеток и останавливает превращение ланостерола в эргостерол. Примечательно, что препарат имеет избирательное действие и почти не угнетает энзимы P450 в человеческом организме (в отличие от Клотримазола, Кетоконазола и Эконазола). Антиандрогенной активностью не обладает.

При пероральном приеме Микомакс хорошо абсорбируется, не изменяя противогрибковых свойств под влиянием пищи. Максимальное содержание флуконазола в плазме крови наблюдаются через 30−90 минут с момента приема, а равновесное (примерно 90%) достигается на 4−5 день терапии.

Препараты триазольной группы, в том числе Микомакс, обладают свойством проникать во все жидкости организма, включая синовиальную, спинномозговую, потовую и перитонеальную, а также грудное молоко, слюну и мокроту. Постоянное присутствие флуконазола в вагинальном секрете наблюдается через 8 часов после перорального приема и остается на таком уровне не меньше суток.

Вещество подавляет активность изофермента CYP2C9 в печени и выводится из организма преимущественно почками (11% — в форме метаболитов и 80% — в неизменном виде). Процесс выведения занимает около 30 часов. Фармакокинетика во многом зависит от функционального состояния почек. Например, в течение трех часов после гемодиализа содержание флуконазола в плазме уменьшается наполовину.

Показания к применениюпрепарата Микомакс

Лечение и профилактика грибковых инфекций. Криптококкоз (криптококковый менингит и прочие формы этой инфекции, например легочные, кожные). Препарат применяют для лечения больных как с нормальным, так и ослабленным иммунитетом, вследствие ВИЧ-инфекции, трансплантации органов или других состояний. Флуконазол можно применять для поддерживающего лечения криптококковой инфекции у больных СПИДом. Системный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз, включая поражение органов брюшной полости, эндокарда, глаз, легких, мочевыводящих путей, печени, селезенки и других органов. Этот препарат прежде всего показан для лечения больных онкологического профиля, получающих цитостатики или иммунодепрессанты. Кандидоз слизистых оболочек — орофарингеальный, пищевода, неинвазивный бронхолегочный, кандидурия, хронический оральный атрофический кандидоз (возникающий под зубными протезами). Кандидоз половых органов — острый или рецидивирующий (3 и более случаев в год) вульвовагинальный кандидоз (при рецидивирующем кандидозе препарат назначают с профилактической целью), кандидозный баланит. Дерматомикоз стоп, кожи, паховый дерматомикоз, отрубевидный лишай, эпидермофития ногтей (онихомикоз) и кандидозные инфекции кожи. Системные эндемические микозы у больных с нормальным иммунитетом, например кокцидиоидомикоз, паракоккцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз. Лечение можно начинать еще до получения результатов лабораторных исследований. Тем не менее, после идентификации возбудителя необходимо провести коррекцию терапии. Препарат Микомакс сироп применяют для лечения детей, подростков и взрослых. Препарат Микомакс 150 для лечения детей и подростков до 16 лет не применяется.

Применение препарата Микомакс

Суточную дозу флуконазола и лекарственную форму подбирают в зависимости от типа и тяжести грибковой инфекции. Лечение следует продолжать до полного исчезновения клинических и лабораторных признаков заболевания. Преждевременное прекращение лечения может привести к рецидиву инфекции. Больные СПИДом, криптококковым менингитом, рецидивирующим орофарингеальным кандидозом или кандидозом пищевода, как правило, требуют поддерживающей терапии. Если состояние больного улучшается, инфузионный р-р Микомакс можно заменить пероральной лекарственной формой препарата (Микомакс 150 капсулы или Микомакс сироп) в той же дозе. Взрослые пациенты с нормальной функцией почек Лечение При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях лечение обычно начинают с введения удвоенной дозы препарата (400–800 мг), а затем назначают по 200–400 мг 1 раз в сутки. Больным онкологического профиля после интенсивной противоопухолевой химиотерапии, больным после трансплантации костного мозга, тяжелых хирургических операций на ЖКТ или сердце обычно назначают более высокую начальную (10 мг/кг/сут) и более высокую поддерживающую (приблизительно 5 мг/кг/сут) дозу. Продолжительность лечения зависит от достигнутого терапевтического эффекта и составляет, как правило, 10–14 сут; при тяжелых состояниях лечение длится дольше. При орофарингеальном кандидозе обычно назначают по 50–100 мг флуконазола 1 раз/сут в течение 7–14 сут. Больным с выраженным нарушением иммунитета обычно вводят повышенную дозу (100–200 мг/сут) с увеличением длительности лечения. При атрофическом кандидозе полости рта, обусловленном ношением зубных протезов, обычно назначают по 50 мг 1 раз в день в течение 14 сут с одновременной дезинфекцией зубного протеза местными антисептиками. Взрослые Вагинальний кандидоз: 150 мг одноразово. Трихофития гладкой кожи, трихофития промежности: 150 мг 1 раз в неделю на протяжении 2–4 нед. При других кандидозных инфекциях слизистых оболочек, например эзофагите, неинвазивных бронхолегочных инфекциях, кандидурии, кожно-слизистом кандидозе и т.п. эффективной суточной дозой является 100–200 мг, а курс лечения длится 14–30 сут. При криптококковом менингите ударная доза, как правило, составляет 400–800 мг в 1-й день; после этого препарат применяют в поддерживающей дозе — 200–400 мг 1 раз в сутки. При другой локализации криптококковой инфекции в первые сутки лечения обычно назначают 400 мг, а затем по 200–400 мг флуконазола 1 раз в сутки. Длительность терапии криптококковых инфекций зависит от клинической и микологической реакции на лечение, а при криптококковом менингите продолжается не менее 6–8 нед. При системных эндемических микозах назначают ежедневно по 200–400 мг на протяжении до 2 лет. Длительность лечения индивидуальная и при кокцидиоидомикозе составляет приблизительно 11–24 мес, паракокцидиоидомикозе — 2–17 мес, споротрихозе — 1–16 мес и при гистоплазмозе — 3–17 мес. Профилактика У больных СПИДом рецидив орофарингеального кандидоза можно предупредить приемом 150 мг флуконазола 1 раз в неделю в течение длительного времени (после предварительного назначения препарата в ударной дозе). Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом целесообразно после ударной дозы препарата принимать ежедневно по 200–400 мг флуконазола. Доза флуконазола для профилактики кандидоза зависит от степени риска его возникновения и может колебаться от 50 до 400 мг 1 раз в сутки. При повышенном риске диссеминированной инфекции, например у больных с подозрением на выраженную и длительную нейтропению, рекомендуется назначать по 400 мг флуконазола ежедневно. Препарат рекомендуется начинать вводить еще до ожидаемой нейтропении и продолжать лечение в течение еще 7 сут после увеличения количества нейтрофильных гранулоцитов до 1,0×109/л. Больные с нарушением функции почек Выведение флуконазола из организма происходит преимущественно почками в неизмененном виде. При лечении флуконазолом больных с почечной недостаточностью сначала вводят насыщающую дозу 50–400 мг, а потом (в зависимости от показаний) дозу снижают вдвое, если клиренс креатинина составляет менее 50 мл/мин (0,8 мл/с). Ежедневная доза рассчитывается согласно таблице:

Больным, находящимся на длительном диализе, необходимо после каждого сеанса вводить повторную дозу препарата. При продолжительном артериовенозном (веновенозном) гемодиализе препарат назначают в стандартной дозе. При длительном амбулаторном перитонеальном диализе флуконазол в количестве 150 мг добавляют до 2 л р-ра для диализа. При клиренсе креатинина 50 мл/мин (≥0,8 мл/с) препарат назначают в обычной дозе. При клиренсе креатинина 10–50 мл/мин (≤0,8 мл/с) дозу препарата рекомендуется снизить вдвое. Больные с выраженным нарушением функции печени У больных с выраженной дисфункцией печени необходимо постоянно контролировать соответствующие показатели, и при ухудшении функциональных тестов дозу флуконазола следует снизить или вообще прекратить лечение этим препаратом. Люди пожилого возраста Больным в возрасте 60 лет и старше при отсутствии признаков дисфункции почек препарат назначают в обычной дозе для взрослых. При нарушении функции почек (клиренс креатинина ≤50 мл/мин, или ≤0,8 мл/с) препарат назначают по схеме, приведенной выше. Дети Лечение длительно текущих инфекций у детей, как и у взрослых, зависит от клинической и микологической реакции на соответствующую терапию. При лечении детей нельзя превышать максимальную суточную дозу для взрослых. Детям флуконазол вводят в 1 прием 1 раз в сутки, хотя ввиду короткого биологического периода полувыведения (15,2–17,6 ч) при тяжелых состояниях целесообразнее вводить препарат 2 раза в сутки. При этом общая суточная доза флуконазола для детей не должна превышать 600 мг. Для лечения кандидоза слизистых оболочек рекомендуется принимать препарат в дозе 3 мг/кг/сут. В 1-й день лечения целесообразно назначить удвоенную дозу, то есть 6 мг/кг/сут, которая позволит достичь стабильной концентрации флуконазола в плазме крови уже на 2-й день лечения. Лечение системного кандидоза и криптококковых инфекций требует назначения доз то 6 до 12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания. Детям с ослабленным иммунитетом и повышенным риском нейтропении после химио- или лучевой терапии рекомендуется для профилактики грибковых инфекций вводить по 3–12 мг/кг препарата ежедневно в зависимости от тяжести и длительности нейтропении (см. Дозирование у взрослых). У детей с нарушенной функцией почек необходимо корректировать суточную дозу с учетом клиренса креатинина (см. Больные с нарушением функции почек). Дети в возрасте до 4 нед У новорожденных детей выведение флуконазола происходит медленно. В первые 2 нед жизни дозирование (в мг/кг) такое же, как и у детей старшего возраста, но препарат вводят через 72 ч. Детям в возрасте от 2 до 4 нед такую же дозу флуконазола вводят каждые 48 ч. Способ введения Инфузионный р-р Микомакса, содержащийся в 1 флаконе, вводят в/в в течение не менее 60 мин, а детям — 120 мин. Скорость введения не должна превышать 10 мл/мин. В 100 мл инфузионного р-ра содержится 15,4 ммоль ионов Na+ и 15,4 ммоль ионов Cl-. В инфузионный р-р Микомакс нельзя добавлять другие р-ры или лекарственные средства. Инфузионный р-р Микомакс совместим с 5 и 10% р-ром глюкозы, р-ром Рингера, р-ром Гартмана, 4,2% р-ром бикарбоната, гепарином. Остатки неиспользованного р-ра Микомакс необходимо уничтожить в соответствии с действующими инструкциями. Их нельзя держать в холодильнике, замораживать или хранить для дальнейшего применения.

Форма выпуска и состав

Выпускают следующие лекарственные формы Микомакса:

• Капсулы: с непрозрачным корпусом белого цвета и непрозрачной крышечкой голубого цвета; черная маркировка на корпусе: по 0,1 г – «MYCO 100»; по 0,15 г – «MYCO 150»; внутри капсулы заполнены белым с желтоватым оттенком или почти белым порошком (по 0,1 г: в блистерах по 1 или 3 шт., 1 блистер в пачке картонной; по 0,15 г: в блистерах по 1 шт., 1, 4 или 10 блистеров в пачке картонной);
• Сироп: бесцветный, прозрачный (во флаконах по 100 мл с мерным стаканчиком в комплекте; 1 комплект в пачке картонной);
• Раствор для инфузий: прозрачный, бесцветный (во флаконах бесцветного стекла по 100 мл; 1 флакон в пачке картонной).

В одной капсуле содержится:

• Действующее вещество: флуконазол – 0,1 или 0,15 г;
• Вспомогательные компоненты: натрия лаурилсульфат, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, крахмал прежелатинизированный, лактозы моногидрат;
• Оболочка: чернила черные Attramentum nigrum (противовспениватель DC 1510, лецитин соевый, шеллак, промышленный метилированный спирт, н-бутанол, железа оксид черный), желатин, титана диоксид, краситель Patent blue (Е131), краситель железа оксид желтый.

В 1 мл сиропа содержится:

• Действующее вещество: флуконазол – 0,005 г;
• Вспомогательные компоненты: вода очищенная, ароматизатор вишневый, натрия сахарин, натрия бензоат, лимонной кислоты моногидрат, натрия кармеллоза, глицерол 85%, сорбитол 70% жидкий.

В 1 мл раствора для инфузий содержится:

• Действующее вещество: флуконазол – 0,002 г;
• Вспомогательные компоненты: вода для инъекций, натрия хлорид.

Побочные эффекты препарата Микомакс

флуконазол обычно переносится хорошо. Возможны расстройства со стороны ЖКТ — тошнота, боль в животе, диарея и метеоризм. Второй по частоте побочной реакцией является экзантема кожи. Прием флуконазола может обусловить головную боль. У некоторых больных (обычно с тяжелым основным заболеванием, таким как СПИД или злокачественная опухоль) в период лечения флуконазолом или другим подобным препаратом отмечались: нарушение функции почек, показателей крови, функциональных тестов печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), судороги, лейкопения, тромбоцитопения и алопеция. Если у больных с поверхностными микозами возникает экзантема, появление которой связывают с введением флуконазола, то лечение препаратом необходимо прекратить. В случае появления экзантемы у больного с инвазивным микозом необходимо провести тщательное обследование и при признаках буллезного дерматита лечение флуконазолом следует сразу же прекратить. Анафилактические реакции после флуконазола, как и после других азоловых соединений, отмечают очень редко. При в/в введении флуконазола может возникать раздражение вены в проксимальном направлении от места введения, сопровождающееся покраснением кожи и болью (количество таких случаев пропорционально скорости введения инфузионного р-ра). Эти явления исчезают в течение нескольких часов после инфузии или при изменении места введения препарата и, как правило, не требуют прекращения лечения. В исключительно редких случаях отмечали тромбофлебит.

Побочные действия

Сироп:

• Пищеварительная система: метеоризм, изменения вкуса, тошнота, диарея, рвота, абдоминальные боли; редко – нарушение функции печени (гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гепатонекроз, гепатит, желтуха);
• Нервная система: головокружение, головная боль; редко – судороги;
• Органы кроветворения: редко – агранулоцитоз, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения;
• Аллергические реакции: кожная сыпь; редко – токсический эпидермальный некролиз, анафилактоидные реакции, злокачественная экссудативная эритема;
• Прочие: редко – гиперхолестеринемия, нарушение функции почек, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, алопеция.

Раствор:

• Центральная нервная система: головная боль, головокружение;
• Пищеварительная система: печеночная недостаточность (гепатоцеллюлярный некроз вплоть до летального исхода, желтуха, повышение содержания билирубина в крови, гепатит, повышение активности щелочной фосфатазы и аминотрансферазы), абдоминальные боли, изменение вкуса, тошнота, метеоризм, рвота, диарея;
• Мочевыделительная система: почечная недостаточность;
• Сердечно-сосудистая система: мерцание/трепетание желудочков, увеличение продолжительности интервала QT;
• Обмен веществ: гипокалиемия, гиперхолестеринемия, судороги, гипертриглицеридемия;
• Система кроветворения: нейтропения, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения;
• Дерматологические реакции: кожная сыпь, алопеция;
• Аллергические реакции: анафилактоидные реакции, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Капсулы:

• Общие нарушения: нечасто – лихорадка, мышечная слабость, двигательное беспокойство, слабость;
• Нервная система: часто – головная боль; нечасто – вертиго, головокружение, тремор, судороги, парестезия;
• Кожа и подкожные ткани: часто – кожная сыпь; нечасто – усиленное потоотделение, зуд; редко – синдром Стивенса-Джонсона;
• Желудочно-кишечный тракт: часто – диарея, тошнота, боли в животе, рвота; нечасто – изменения вкусовых ощущений, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, запор, метеоризм, диспепсия;
• Скелетно-мышечная и соединительная ткань: нечасто – миалгия;
• Психические расстройства: нечасто – бессонница, сонливость;
• Печень и желчевыводящие пути: часто – повышение активности щелочной фосфатазы, клинически значимое повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы; нечасто – гипербилирубинемия, холестаз, желтуха, повреждение печеночной ткани; редко – некроз печени;
• Кровь и лимфатическая система: нечасто – анемия;
• Иммунная система: редко – анафилаксия.

Побочные эффекты при приеме капсул, отмеченные в постмаркетинговых исследованиях:

• Нервная система: редко – судорожные припадки;
• Кожа и подкожные ткани: редко – алопеция; очень редко – многоформная экссудативная эритема, эксфолиативные поражения кожи (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз);
• Печень и желчевыводящие пути: редко – некроз печени, в том числе с летальным исходом, гепатит, печеночная недостаточность;
• Иммунная система: очень редко – отек лица, анафилаксия, зуд, ангионевротический отек; неизвестная частота – анафилактоидные реакции;
• Кровь и лимфатическая система: редко – тромбоцитопения, лейкопения (включая нейтропению и агранулоцитоз);
• Обмен веществ и питания: редко – гипокалиемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия;
• Почки и мочевыводящие пути: неизвестная частота – нарушение функции почек.

Особые указания по применению препарата Микомакс

Прием флуконазола в очень редких случаях может вызывать тяжелое токсическое поражение печени, иногда — несовместимое с жизнью. Для такого токсического действия не было установлено зависимости от суточной дозы, длительности лечения, пола или возраста больного. Тем не менее, наибольшему риску подвержены больные с тяжелым клиническим состоянием (СПИД, злокачественные заболевания). После прекращения лечения флуконазолом, как правило, происходит восстановление функции печени. Необходимо тщательно следить за состоянием больных, у которых в период лечения флуконазолом выявили патологические значения функциональных тестов печени, и при необходимости своевременно прекратить введение этого препарата. Иногда в период лечения флуконазолом могут появляться аллергические кожные реакции. Случаи экзантемы с появлением эксфолиативной реакции кожи, например синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза, отмечают, как правило, только у больных СПИДом. Если у больного с поверхностным микозом кожи появляется экзантема, причиной которой может быть флуконазол, то лечение этим препаратом необходимо прекратить. Следует тщательно следить за состоянием больных с инвазивным или системным микозом, в случае появления буллезного дерматита или полиморфной эритемы сразу же прекратить лечение флуконазолом. В зависимости от тяжести заболевания и клинического течения может появиться необходимость перехода на паренртеральное введение препарата. В случае прехода от в/в применение на пероральный прием нет необходимости в изменении ежедневной дозы препарата. Применение в период беременности и кормления грудью противопоказано за исключением случаев грибковых инфекций, угрожающих жизни матери, когда ожидаемая польза оправдывает возможный риск для плода. Флуконазол проникает в грудное молоко, поэтому при возникновении необходимости назначения препарата матери, грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказания

Общими противопоказаниями к применению всех лекарственных форм Микомакса являются:

• Одновременное применение с терфенадином, астемизолом и иными лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT;
• Период грудного вскармливания;
• Гиперчувствительность к компонентам препарата или близким по структуре азольным соединениям.

Препарат в форме раствора и сиропа противопоказан при беременности.

Применение капсул Микомакс противопоказано: детям с массой тела до 40 кг, а также при глюкозо-галактозной мальабсорбции, недостаточности лактазы, врожденной непереносимости галактозы.

Состояния/заболевания, при которых сироп Микомакс назначают с осторожностью:

• Печеночная и/или почечная недостаточность;
• Одновременное применение потенциально гепатотоксичных препаратов;
• Алкоголизм;
• Детский возраст до 6 месяцев.

Состояния/заболевания, при которых раствор Микомакс назначают с осторожностью:

• Печеночная недостаточность;
• Возникновение сыпи при приеме препарата у пациентов с инвазивными/системными грибковыми инфекциями и поверхностной грибковой инфекцией;
• Потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (одновременный прием препаратов, вызывающих аритмии, нарушения электролитного баланса, органические заболевания сердца).

Состояния/заболевания, при которых капсулы Микомакс назначают с осторожностью:

• Печеночная недостаточность;
• Почечная недостаточность (необходима коррекция дозы флуконазола);
• Потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения водно-электролитного баланса, одновременный прием лекарственных средств, вызывающих аритмии);
• Одновременное применение терфенадина при приеме флуконазола в дозе менее 0,4 г в день;
• Одновременное применение гипогликемических средств для перорального применения, производных сульфонилмочевины;
• Беременность.

Взаимодействия препарата Микомакс

Противопоказаны приведенные ниже комбинации: Цизаприд: может замедлять биотрансформацию цизаприда и, таким образом, повышать его токсичность. У пациентов, применяющих одновременно цизаприд и флуконазол, были сообщения о нарушении сердечной функции, включая желудочковую тахикардию, вплоть до возникновения серьезных нарушений ритма сердечных сокращений. Астемизол, терфенадин — флуконазол может замедлять биотрансформацию этих антигистаминных средств. В связи с удлинением интервала Q–T и ввиду потенциального риска возникновения злокачественной аритмии противопоказано одновременное введение этих препаратов Одновременное лечение терфенадином и флуконазолом в дозе более 400 мг противопоказано. Лекарственные препараты, влияющие на метаболизм флуконазола Гидрохлоротиазид: при проведении испытаний, в ходе которых здоровым добровольцам вводили гидрохлоротиазид на фоне применения флуконазола, было выявлено повышение концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Это, однако, не требует коррекции дозы флуконазола у лиц, принимающих мочегонные средства. Рифампицин: сокращает биологический период полувыведения флуконазола приблизительно на 20% и снижает его концентрацию в плазме крови на 25%. В этом случае необходимо повысить дозу флуконазола. Влияние флуконазола на метаболизм других лекарственных средств При одновременном назначении флуконазола с антикоагулянтами кумаринового ряда необходимо следить за протромбиновым временем и результатами других тестов на коагуляцию. Одновременное применение флуконазола во время лечение варфарином увеличивает в 2 раза протромбиновое время. Амитриптилин: при одновременном применении амитриптилина и флуконазола повышается концентрация амитриптилина и проявляются признаки токсичности трициклических препаратов. Одновременное применение флуконазола с нортриптилином, активным метаболитом амитриптилина, приводит к повышению уровня нортриптилина. Антагонисты кальциевых каналов: дигидропиридиновые антагонисты кальциевых каналов, включая нифедипин, изадрин, никардипин, амлодипин и фелодипин метаболизируются через CYP 3А4. Отмечается повышение концентрации в сыворотке крови анатагонистов кальция при их одновременном применении с флуконазолом. Целекоксиб: одновременное применение флуконазола и целекоксиба приводит к повышению максимальной концентрации и AUC для целекоксиба. Мидазолам, триазолам: флуконазол усиливает эффект обоих препаратов. При длительном применении AUC мидазолама увеличивается в 3,5 раза, а триазолама — в 2 раза (что сопровождается психомоторным нарушением). При однократном применении этих препаратов вместе с флуконазолом такого взаимодействия не происходит. Циклоспорин: взаимодействие с циклоспорином проявляется при дозе флуконазола 200 мг. Отмечается повышение AUC для циклоспорина и снижение его клиренса на 55%. Флуконазол вызывает клинически значимое повышение концентрации циклоспорина А в плазме крови у больных после трансплантации почек. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: одновременное применение флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышает риск миопатии. Вследствие взаимодействия флувастатина с флуконазолом наступает индивидуальное повышение AUC для флувастатина. Лозартан: одновременное применение флуконазола и лозартана приводит к повышению концентрации лозартана и снижению концентрации его активного метаболита. Фенитоин: сочетанное введение флуконазола и фенитоина приводит к клинически значимому повышению концентрации фенитоина. Поэтому необходимо следить за уровнем данного препарата в крови и при необходимости корректировать его дозу. Рифабутин: одновременное применение флуконазола с рифабутином приводит к повышению уровня рифабутина в сыворотке крови, что усиливает действие рифабутина, включая его токсические эффекты на 80%. Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса повышает концентрацию такролимуса в плазме крови с возможным появлением признаков его токсичности (нефротоксичность, гипергликемия, гиперкалиемия). При одновременном применении этих препаратов необходимо следить за уровнем такролимуса в плазме крови и в случае необходимости снижать его дозу. Теофиллин: флуконазол повышает концентрацию теофиллина в плазме крови; применение флуконазола в течение 14 дней приводит к снижению плазматического клиренса теофиллина. При применении теофиллина в высокой дозе необходимо своевременно распознавать признаки его токсичности и снижать дозу. Зидовудин: флуконазол в высокой дозе (400 мг и более) приводит к клинически значимому повышению концентрации зидовудина в плазме крови. Амфотерицин В: учитывая механизм действия этих протигрибковых средств, можно предположить их антагонистическое взаимодействие. Тем не менее практический результат (антагонистический, аддитивный или синергический) зависит от вида гриба и очередности введения препаратов. Лекарственные средства, содержащие сульфонилмочевину: флуконазол повышает концентрацию в плазме крови и увеличивает период полувыведения соединений сульфонилмочевины для перорального приема (глибенкламида, глипизида, тольбутамида). При их одновременном введении вместе с флуконазолом необходимо тщательно следить за уровнем глюкозы в крови. Пероральные противозачаточные средства: при их применении в сочетании с флуконазолом отмечали как повышение, так и снижение уровня гормонов (эстрадиола, левоноргестрела). При одновременном применении этих препаратов необходимо тщательно следить за состоянием пациенток ввиду возможного появления побочных эффектов, обусловленных преимущественно эстрадиолом.