Плавикс, 75 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 28 шт.

Плавикс – пролекарство, обладающее антиагрегантными характеристиками. Клопидогрел препятствует склеиванию тромбоцитов, ингибируя процесс взаимодействия аденозиндифосфата с рецепторами, расположенными на тромбоцитарной оболочке, и стимулируя рецепторы гликопротеина IIb/IIIa. Также Плавикс снижает агрегирование тромбоцитов, спровоцированное прочими антагонистами, останавливает их активирование освобождённым аденозиндифосфатом.

Лекарство применяют, чтобы не допустить появления атеротромбоза после перенесения ишемического нарушения мозгового кровообращения или некроза миокарда при наличии облитерирующего эндартериита. Клопидогрел используют при остром коронарном синдроме и назначают для предотвращения развития мерцательной аритмии, атеротромботических или тромбоэмбиолических нарушений.

Аналоги препарата по кодам АТХ:

АГРЕГАЛЬ ДЕТРОМБ ЗИЛТ ЛИСТАБ 75 ЛОПИРЕЛ ПЛАВИКС ПЛАГРИЛ ПЛОГРЕЛЬ ЭГИТРОМБ Все

Перед использованием препарата ПЛАВИКС вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, с гравировкой «75» на одной стороне и «II 7I» — на другой.

Вспомогательные вещества: маннитол, макрогол 6000, целлюлоза микрокристаллическая (с низким содержание воды, 90 мкм), гипролоза низкозамещенная, масло касторовое гидрогенизированное, опадрай розовый (лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), триацетин, краситель железа оксид красный (Е172)), воск карнаубский.

7 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.7 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.7 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.10 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.10 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.10 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.14 шт. — блистеры (1) — пачки картонные.14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.14 шт. — блистеры (3) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Антиагрегант. Представляет из себя пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y12-рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIа, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Т.к. образование активного метаболита происходит при участии изоферментов системы Р450, некоторые из которых отличаются полиморфизмом или ингибируются другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов.

Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности, при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%, После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

В небольшом сравнительном исследовании фармакодинамических свойств клопидогрела у мужчин и женщин, меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов наблюдалось у женщин, но не было различий по удлинению времени кровотечения. В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических событий), частота клинических исходов, других побочных реакций и нарушений клинико-лабораторных параметров была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

Фармакодинамика препарата

Клопидогрел причисляют к пролекарствам. Активный метаболит вещества способствует ингибированию агрегации тромбоцитов.

Метаболит селективно ингибирует соединение аденозиндифосфата (АДФ) с P2Y12 рецепторами тромбоцитов, подавляет последующее активирование комплекса GPIIb/IIIа, останавливая процесс объединения тромбоцитов.

По причине необратимого связывания, тромбоциты не реагируют не активацию АДФ до 10 дней (оставшееся время жизни элементов крови). Возобновление их естественной функции осуществляется по ходу обновления форменных составляющих крови.

Агрегирование тромбов, спровоцированное лиганадами, отличными от аденозиндифосфата, тоже подавляется посредством блокировки повышенного активирования тромбоцитов, которые были высвобождены АДФ.

По причине того, что формирование действующего метаболита происходит с участием изоферментов цитохрома Р450, причём некоторые из них ингибируются прочими лекарствами или отличаются многоформностью, не у каждого больного есть вероятность адекватного подавления агрегирования тромбов.

При ежедневном применении Плавикса в дозировке 75 мг с момента первого приёма таблеток происходит существенное ингибирование АДФ-индуцируемого агрегирования тромбоцитов, которое медленно повышается на протяжении 3–7 дней, а после выводится на стабильный уровень.

В равновесном состоянии агрегирование тромбоцитов ингибируется от 40% до 60%.

После последнего применения таблеток агрегирование тромбоцитов и срок геморрагии медленно восстанавливаются до начального уровня на протяжении 5 дней.

Клопидогрел предупреждает появление атеротромбоза при любом сосредоточении атеросклероза, включая поражение периферических, коронарных либо церебральных кровеносных сосудов.

Испытания ACTIVE-A доказали, что у людей с фибрилляцией предсердий, у которых был даже один фактор риска возникновения сосудистых нарушений и есть непереносимость непрямых антикоагулянтов, Плавикс вместе с Acetylsalicylic acid снижает вероятность появления некроза сердечной мышцы, кровоизлияния в мозг, системной тромбоэмболии либо сосудистой смерти, посредством понижения риска возникновения инсульта.

Эффект от применения клопидогрела вместе Acetylsalicylic acid проявляется быстро и держится около пяти лет.

Снижение риска осложнений, касающихся крупных сосудов у больных, пьющих клопидогрел в сочетании с кислотой ацетилсалициловой, отмечалось посредством уменьшения вероятности развития нарушений мозгового кровотока.

Возможность появления инсульта при использовании клопидогрела с кислотой ацетилсалициловой понижается. Также отмечается уменьшенный риск возникновения некроза миокарда у больных, принимающих Плавикс, но отличий в риске развития эмболии тромбов вне сосудистой смерти либо ЦНС нет.

Также отмечалось снижение времени госпитализации из-за сердечно-сосудистых нарушений.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

При курсовом внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро абсорбируется.

После приема внутрь в разовой дозе 75 мг средние значения Cmax неизмененного клопидогрела в плазме крови достигаются примерно через 45 мин. По данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой его абсорбция составляет примерно 50%.

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно). Данная связь является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый — через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), второй — через изоферменты системы цитохрома Р450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела — тиольного производного клопидогрела. In vitro метаболизм по этому пути осуществляется при участии CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, агрегацию тромбоцитов.

Выведение

В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченного клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется с мочой и приблизительно 46% — с калом. После однократного приема внутрь в дозе в 75 мг T1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После в однократной дозе и повторных дозах T1/2 основного циркулирующего неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с добровольцами молодого возраста не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста.

Фармакокинетика клопидогрела у детей не изучена.

У пациентов с тяжелым поражением почек (КК 5-15 мл/мин) после повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут инициирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

У пациентов с тяжелым поражением печени после ежедневного приема клопидогрела в дозе 75 мг/сут в течение 10 дней ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2С9, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. Имеются очень небольшие литературные данные среди представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить влияние генотипирования изофермента СYР2С19 на клинический исход событий.

Фармакогенетика

Несколько полиморфных изоферментов системы цитохрома Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование как активного метаболита, так и промежуточного метаболита — 2-оксоклопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются, в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели гена изофермента CYP2C19*2 и изофермента СYР2С19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85% среди представителей европеоидной расы и в 99% среди представителей монголоидной расы. Другие аллели, связанные со сниженным метаболизмом представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции. Опубликованные данные по частоте встречаемости фенотипа и генотипа изофермента CYP2C19 представлены в таблице.

Частота встречаемости фенотипа и генотипа изофермента CYP2C19 у пациентов различных рас

Влияние генотипа изофермента CYP2C19 на фармакокинетику активного метаболита клопидогрела была исследована у 227 человек в 7 опубликованных исследованиях. У лиц со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C19 наблюдалось уменьшение Сmax и AUC активного метаболита на 30-50% после приема нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг и последующей поддерживающей дозы в 75 мг. Сниженная активность метаболита клопидогрела может привести к меньшей степени ингибирования тромбоцитов или к их повышенной реактивности. К настоящему времени ослабленный антитромбоцитарный ответ на прием клопидогрела был описан для лиц с промежуточным и сниженным метаболизмом в 21 исследовании на 4520 субъектах. Относительная разница в антитромбоцитарном ответе между группами с разным генотипом отличалась по исследованиям из-за использования различных методов оценки ответа, но была более 30%.

Связь между генотипом изофермента CYP2C19 и исходом терапии клопидогрелом была оценена в двух пострегистрациоинных клинических исследованиях (исследование CLARITY-TIMI 28 (n=465) и TRITON-TIMI 38 (n=1477) и 5 когортных исследований (n=6489). В CLARITY-TIMI 28 и в одном из когортных исследований (Trenk, n=765), частота сердечно-сосудистых событий существенно не различалась в зависимости от генотипа. В TRITON-TIMI 38 и трех когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti, n=3516) пациенты с промежуточным и сниженным метаболизмом имели большую частоту сердечно-сосудистых событий (смерть, инфаркт миокарда, инсульт) или тромбирование стента, по сравнению с пациентами с хорошим метаболизмом. В пятом когортном исследовании (Simon, n=2208), увеличение частоты сердечно-сосудистых событий наблюдали только у пациентов со сниженным метаболизмом.

Фармакогенетическое тестирование позволяет определить генотип с вариабельностью активности изофермента CYP2C19.

Возможны также генетические варианты других ферментов системы Р450 с эффектами на способность образования активных метаболитов клопидогрела.

Характер метаболизма изоферментов Частота (%) Европеоиды(n=1356) Негроиды(n=966) Монголоиды(n=573) Интенсивный метаболизм изофермента CYP2C19*1/*1 74 66 38 Промежуточный метаболизм изофермента CYP2C19*1/*2 или *1/*3 26 29 50 Сниженный метаболизм изофермента CYP2C19*2/*2 или *2/*3 или *3/*3 2 4 14

ПЛАВИКС: ДОЗИРОВКА

Плавикс® назначают взрослым и пациентам пожилого возраста.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий

Препарат назначают в дозе 75 мг 1 раз/сут. Лечение можно начинать с первых дней до 35 дня после инфаркта миокарда; в сроки от 7 дней до 6 месяцев — при ишемическом инсульте.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)

Лечение Плавиксом следует начать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать в дозе 75 мг 1 раз/сут (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг/сут). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в более высоких дозах связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты, не превышает 100 мг. Максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 месяцу лечения. Курс лечения — до 1 года.

Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST)

Плавикс® назначают однократно в дозе 75 мг 1 раз/сут с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками (или без тромболитиков). Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 недель.

У пациентов старше 75 лет лечение Плавиксом следует начинать без приема нагрузочной дозы.

У пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента СYР2С19 снижение интенсивности метаболизма с помощью изофермента CYP2C19 может приводить к уменьшению эффективности клопидогрела. Оптимальный режим дозирования для пациентов с ослаблением метаболизмом с помощью изофермента CYP2C19 до настоящего времени не установлен.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении клопидогрела с варфарином возможно увеличение интенсивности кровотечения (данная комбинация не рекомендуется).

Назначение блокаторов гликопротеиновых IIb/IIIа-рецепторов совместно с клопидогрелом требует осторожности, особенно у пациентов с повышенным риском развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях).

Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует действие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием ацетилсалициловой кислоты по 500 мг 2 раза/сут в течение 1 дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой до 1 года.

При одновременном применении с гепарином, по данным клинического исследования, проведенного на здоровых добровольцах, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между препаратом Плавикс® и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений (при данной комбинации требуется осторожность).

Безопасность совместного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.

В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВС в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВС (назначение НПВС, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, совместно с Плавиксом требует осторожности).

Т.к. клопидогрел метаболизируется с образованием активного метаболита частично при участии изофермента CYP2C19, применение препаратов, ингибирующих данный изофермент, может привести к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела и уменьшению его клинической эффективности. Одновременный прием препаратов, ингибирующих CYP2C19 (например, омепразол) не рекомендуется.

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия, которые показали следующее.

При применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось.

Одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела.

Фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом.

Антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела.

Фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9, что может приводить к повышению концентраций в плазме некоторых лекарственных средств (фенитоина, толбутамида и некоторых НПВС), которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9.

В клинических исследованиях не было выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия клопидогрела с ингибиторами АПФ, диуретиками, β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, гиполипидемическими средствами, коронарными вазодилататорами, гипогликемическими средствами (в т.ч. инсулином), противоэпилептическими средствами, препаратами для гормонозаместительной терапии, с блокаторами гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов.

Побочные эффекты

Исследования относительно уровня безопасности использования Плавикса проводились с участием 44 000 пациентов. У 12 000 больных терапия длилась более 1 года. Результаты клинических испытаний показали, что геморрагия стала частым побочным действием в первые 30 дней терапии.

Со стороны лимфы и крови редко у пациентов развивалась эозинофилия, лейкопения или тромбоцитопения. Нейтропения появлялась иногда. Изредка у больных возникала тяжёлая форма тробоцитопении, окклюзивная тромботическая микроангиопатия, приобретённая гемофилия А, агранулоцитоз, отмечалось резкое уменьшение числа содержания всех клеток крови, развивалась апластическая анемия.

Другие негативные реакции:

• Иммунная система – анафилактический шок, сывороточная болезнь, появление гиперчувствительности к тиенопиридинам.
• Слуховые органы – головокружение.
• Психические расстройства – сумеречная спутанность, бред.
• Зрительные органы – нередко происходит кровоизлияние в глаз (ретинальный, окулярный, конъюнктивальный).
• Нервная система – иногда отмечаются внутричерепные кровотечения, которые могут привести к летальному исходу. Также возможно развитие вертиго, головной боли или онемение конечностей.
• Сосуды – частое возникновение гематом. Изредка развивается гипотония, ревматическая пурпура, кровотечение из раны в послеоперационный период, тяжёлая геморрагия.
• Гепатобилиарная система – изменение печёночных показателей, острая форма печёночной дисфункции, гепатит.
• Молочные железы – гинекомастия.
• Респираторная система, грудная клетка – частые кровотечения из носа. Реже происходит бронхоспазм, интерстициальное воспаление лёгких, развивается эозинофильная пневмония. Также возможно кровотечение из дыхательных органов, сопровождающееся кровохарканьем.
• Соединительная ткань и локомоторная система – изредка возникает мышечная слабость, гемартроз, болезненность суставов, артрит.
• Общие нарушения – лихорадка.
• Мочевыделительные органы и почки – увеличение показателей креатинина, наличие крови в урине, клубочковый нефрит.
• Изменение лабораторных показателей – уменьшение концентрации тромбоцитов либо нейтрофилов, длительное кровотечение.

На коже часто формируются кровоподтёки. Иногда на покровах появляется пурпура, высыпания, зуд. Крайне редко развивается буллезный дерматит (синдром Лайелла, многоформовая эритема), крапивная лихорадка, отёк Квинке, плоский красный лишай, различные формы сыпи, DRESS-синдром, реакции гиперчувствительности.

Относительно ЖКТ, после приёма Плавикса может возникнуть ретроперитонеальное кровоизлияние, приводящее к смерти, либо кровотечение из ЖКТ. Другие симптомы: стоматит, панкреатит, расстройство, колит, диспепсия, вздутие живота, гастрит, рвота, расстройство стула, тошнота, абдоминальная боль, констипация, язвенные поражения.

Беременность и лактация

Противопоказано применение препарата Плавикс® при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) из-за отсутствия данных о клиническом применении препарата при беременности. В экспериментальных исследованиях не выявлено ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие.

Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком у человека. Грудное вскармливание при лечении клопидогрелом следует прекратить, т.к. было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком у лактирующих крыс.

Применение при беременности и кормлении грудью

Клинические данные относительно влияния Плавикса на плод в период гестации отсутствуют. Но в целях безопасности беременным женщинам не стоит пить таблетки.

Масштабные исследования относительно того, попадает ли клопидогрел в материнское молоко, также не проводились. Но результаты доклинических испытаний с использованием крыс, показали, что Плавикс проникает в грудное молоко. Поэтому во время грудного вскармливания от приёма лекарства желательно отказаться.

Доклинические испытания подтвердили, что клопидогрел оказывает негативное воздействие на фертильность. В период зачатия также запрещено пить таблетки.

ПЛАВИКС: ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Безопасность клопидогрела была изучена в клинических исследованиях более чем на 42 000 больных, включая свыше 9000 пациентов, принимавших препарат в течение года или более. Ниже перечислены клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY и COMMIT. Переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг/сут. Общая переносимость препарата была подобна переносимости ацетилсалициловой кислоты, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности больных.

Со стороны свертывающей системы крови: в исследовании CAPRIE — общая частота кровотечений у больных, получавших клопидогрел или ацетилсалициловую кислоту, была 9.3%; частота тяжелых случаев при применении клопидогрела составляла 1.4%, а при применении ацетилсалициловой кислоты — 1.6%. У больных, получавших клопидогрел, желудочно-кишечные кровотечения встречались в 2.0% случаев, и в 0.7% случаев требовали госпитализации. У больных, получавших клопидогрел, и у больных, получавших ацетилсалициловую кислоту, желудочно-кишечные кровотечения встречались соответственно в 2% и 2.7% случаев, а госпитализация потребовалась в 0.7% и 1.1% случаев. Частота других кровотечений была выше у больных, получавших клопидогрел, чем у пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту (7.3% против 6.5% соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений в обеих группах была одинаковой (0.6% против 0.4%). Наиболее часто в обеих группах наблюдали пурпуру/кровоподтеки и носовые кровотечения. Реже встречались гематомы, гематурия и глазные кровоизлияния (в основном, в конъюнктиве). Частота внутричерепных кровоизлияний составила 0.4% у больных, получавших клопидогрел, и 0.5% — у больных, получавших ацетилсалициловую кислоту.

В исследовании CURE — применение комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота по сравнению с комбинацией плацебо + ацетилсалициловая кислота не приводило к статистически достоверному повышению опасных для жизни кровотечений (частота 2.2% по сравнению с 1.8%) или летальных кровотечений (частота 0.2% по сравнению с 0.2% соответственно). Однако риск крупных, малых и других кровотечений был достоверно выше при применении комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота: крупные кровотечения, не представляющие опасности для жизни (1.6% — клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, 1.0% — плацебо + ацетилсалициловая кислота), прежде всего желудочно-кишечные кровотечения и кровотечения в месте инъекции, а также малые кровотечения (5.1% — клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, 2.4% — плацебо + ацетилсалициловая кислота). Частота внутричерепных кровотечений составляла в обеих группах 0.1%. Частота крупных кровотечений при применении комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота зависела от дозы последней (200 мг — 4.9%), также как и при применении комбинации ацетилсалициловой кислоты с плацебо (200 мг — 4%). В ходе исследования риск кровотечений (представляющих опасность для жизни, крупных, малых, прочих) снижался: 0-1 месяц лечения [клопидогрел: 599/6259 (9.6%); плацебо: 413/6303 (6.6%)], 1-3 месяца лечения [клопидогрел: 276/6123 (4.5%); плацебо: 144/6168 (2.3%)], 3-6 месяцев лечения [клопидогрел: 228/6037 (3.8%); плацебо: 99/6048 (1.6%)], 6-9 месяцев лечения [клопидогрел: 162/5005 (3.2%); плацебо: 74/4972 (1.5%)], 9-12 месяцев лечения [клопидогрел: 73/3841 (1.9%); плацебо: 40/3844 (1.0%)].

У больных, прекративших прием препарата более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось повышения частоты крупных кровотечений в течение 7 дней после операции по коронарному шунтированию (4.4% в случае клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и 5.3% в случае плацебо + ацетилсалициловая кислота). У больных, продолжавших принимать препарат в течение пяти дней до коронарного шунтирования, частота составляла 9.6% в случае клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и 6.3% — в случае приема одной ацетилсалициловой кислоты.

В исследовании CLARITY наблюдали общее повышение частоты кровотечений в группе клопидогрел + ацетилсалициловая кислота (17.4%) по сравнению с группой плацебо + ацетилсалициловая кислота (12.9%). Частота крупных кровотечений была в обеих гpyппax аналогичной (1.3% и 1.1% в гpyппax клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно) и практически не зависела от исходных характеристик пациентов и вида фибринолитической или гепариновой терапии. Частота летальных кровотечений (0.8% и 0.6% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно) и внутричерепных кровотечений (0.5% и 0.7% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно) была низка и достоверно не различалась в обеих гpyппax.

В исследовании COMMIT общая частота нецеребральных крупных кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и аналогичной в обеих группах (0.6% и 0.5% в группах клопидогрел + ацетилсалициловая кислота и плацебо + ацетилсалициловая кислота соответственно).

Со стороны системы кроветворения: в исследовании CAPRIE — тяжелая нейтропения (

В исследованиях CURE и CLARITY число больных с тромбоцитопенией или нейтропенией было сходным в обеих группах.

Прочие клинически значимые побочные эффекты, отмеченные в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY и COMMIT с частотой ≥ 0.1%, а также все тяжелые побочные эффекты представлены ниже, в соответствии с классификацией ВОЗ. Их частота определена следующим образом: часто (> 1/100, 1/1000, 1/10 000,

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: нечасто — головная боль, головокружение, парестезии; редко — вертиго.

Со стороны пищеварительной системы: часто — диспепсия, диарея, абдоминальные боли; нечасто — тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Со стороны свертывающей системы крови: нечасто — удлинение времени кровотечения.

Со стороны системы кроветворения: нечасто — лейкопения, нейтропения, эозинофилия, тромбоцитопения.

Дерматологические реакции: нечасто — сыпь и зуд.

Постмаркетинговые данные

Со стороны свертывающей системы крови: наиболее часто — кровотечения (в большинстве случаев — в течение первого месяца лечения). Известно несколько случаев с летальным исходом (внутричерепные, желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения); имеются сообщения о тяжелых случаях кожных кровоизлияний (пурпура), скелетно-мышечных кровотечений (гемартроз, гематома), глазных кровоизлияниях (конъюнктивальных, окулярных, ретинальных), носовых кровотечениях, кровохарканьи, легочных кровотечениях, гематурии и кровотечениях из операционной раны; у больных, принимавших клопидогрел одновременно с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и гепарином, также отмечались случаи тяжелых кровотечений.

В дополнение к данным клинических испытаний были спонтанно заявлены следующие побочные явления. В каждом классе системы органов (по классификации MedDRA) они приведены с указанием частоты. Термин «очень редко» соответствует частоте

Со стороны системы кроветворения: очень редко — тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура (1 на 200 000 больных), тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов ≤ 30 000/мкл), гранулоцитопения, агранулоцитоз, анемия и апластическая анемия/панцитопения.

Со стороны ЦНС: очень редко — спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — васкулит, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: очень редко — бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко — колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный колит), панкреатит, изменение вкусовых ощущений, стоматит, гепатит, острая печеночная недостаточность, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко — артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны мочевыводящей системы: очень редко — гломерулонефрит, увеличение содержания сывороточного креатинина.

Дерматологические реакции: очень редко — буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эритематозная сыпь (связанная с клопидогрелом или ацетилсалициловой кислотой), экзема, плоский лишай.

Аллергические реакции: очень редко — ангионевротический отек, крапивница, анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь.

Прочие: очень редко — лихорадка.

Инструкция по применению ПЛАВИКС® (PLAVIX®)

Ингибитор агрегации тромбоцитов.

Клопидогрел является пролекарством и должен подвергнуться метаболизму с помощью ферментов CYP2C19, чтобы образовался активный метаболит. Активный метаболит клопидогрела селективно блокирует P2Y12-рецепторы тромбоцитов, подавляя связывание АДФ с этими рецепторами и последующую, обусловленную АДФ активацию, гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Необратимости блокады Р2Y12-рецепторов, сохраняется на весь оставшийся срок жизни тромбоцитов (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, тоже подавлена вследствие блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется с помощью изофермента CYP2C19, некоторые из которых полиморфны или подвергаются подавлению со стороны других лекарственных соединений, не у всех больных подавление тромбоцитов бывает достаточным.

Регулярный прием препарата в суточной дозе 75 мг с первого дня применения приводит к значительному торможению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Ингибирующий эффект усиливается прогрессивно и равновесное состояние достигается через 3-7 дней. При этом средний уровень торможения под действием дневной дозы в 75 мг был от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Безопасность и эффективность применения клопидогрела были оценены методом двойного слепого исследования в пяти клинических программах, охвативших в общей сложности свыше 80 000 больных:

• CAPRIE, сравнение клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой (АСК), а также в CURE, CLARITY и COMMIT и ACTIVE-A, где проводилось сравнение клопидогрела с плацебо (в группах сравнения применялась комбинация с АСК и другая стандартная терапия).

Недавно перенесенный инфаркт миокарда, недавно перенесенный инсульт или диагностированное облитерирующее заболевание периферических артерий

В исследование CAPRIE были включены 19 185 больных с атеротромбозом, проявлявшемся как недавний инфаркт миокарда (менее 35 дней), недавний ишемический инсульт (7 дней — 6 месяцев), диагностированное облитерирующее заболевание периферических артерий (ОЗПА). Больные были рандомизированы по группам, получавшим 75 мг клопидогрела или 325 мг АСК/сут, и оставались под наблюдением в течение от 1 года до 3 лет. В подгруппе пациентов, перенесших инфаркт миокарда, большинство больных получали АСК с первых дней после инфаркта миокарда.

Клопидогрел приводил к статистически достоверному снижению частоты новых ишемических нарушений (инфаркта миокарда, ишемического инсульта и внезапной смерти) по сравнению с АСК: количество ишемических нарушений среди больных, получивших, по крайней мере, одну дозу препарата, составило 939 в группе, получавшей клопидогрел и 1020 в группе АСК. Процентное снижение относительного риска было 8.7% в группе АСК [95% CI:

• 0.2-16.4];
• (р=0.045), что соответствует 10 [CI: 0-20] дополнительным больным с успехом профилактики новых ишемических явлений на каждую 1000 пациентов, получавших лечение в течение 2 лет. Анализ общей смертности не продемонстрировал достоверной разницы между клопидогрелом (5.8%) и АСК (6%).

При анализе подгрупп с применением качественной оценки состояния (инфаркт миокарда, инсульт и ОЗПА) наибольший благоприятный эффект (достигнутая статистическая достоверность при р=0.003) был у больных ОЗПА (особенно у тех, у кого был инфаркт миокарда в анамнезе) (RRR=23.7%; CI:

• 8.9-36.2) и более слабым (незначительное различие с АСК) у больных, перенесших инсульт (RRR=7.3%;
• CI: -5.7-18.7). У больных, включенных в исследование только на основе недавнего инфаркта миокарда, результат в группе клопидогрела был численно лучше, но статистически не отличался от АСК (RRR= -4%;
• CI: -22.5-11.7). Кроме того, анализ подгрупп по возрасту позволяет предположить, что успех клопидогрела у больных старше 75 лет, был меньше, чем у больных моложе 75 лет.

Поскольку исследование CAPRIE не предназначалось для оценки эффективности отдельных подгрупп, то неясно, действительно ли существует разница в снижении относительного риска при квалифицирующих состояниях, или же она случайная.

Острый коронарный синдром

В исследование CURE были включены 12 562 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в течение суток с момента последнего приступа боли в грудной клетке или симптомов, указывающих на ишемию. Для включения в исследование требовалось, чтобы у больных были или изменения ЭКГ, указывающие на новые ишемические явления, или повышенные, по крайней мере, в 2 раза по сравнению с нормой уровни сердечных ферментов:

• тропонин I или Т. Больных распределили по группам клопидогрела (300 мг нагрузочная доза, с последующей дозой 75 мг/сут, n=6259) или плацебо (n=6303), оба — в комбинации с АСК (75-325 мг 1 раз/сут) и прочими стандартными назначениями. Курс терапии проводили в течение до одного года. В этом исследовании 823 (6.6%) больных одновременно получали лечение антагонистами рецепторов GPIIb/IIIа. Гепарины были назначены более, чем 90% больных, и на относительные проценты кровотечений между клопидогрелом и плацебо гепаринотерапия не оказала достоверного влияния.

Число пациентов с новыми сердечно-сосудистыми событиями (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт) составило в группе, леченой клопидогрелом, 582 (9.3%), а в группе, получавшей плацебо — 719 (11.4%), с 20% снижения относительного риска (95% CI 10-28%; р=0.00009) в группе, получавшей клопидогрел (17% относительного снижения риска у больных, получавших консервативное лечение, 29% — у больных после ЧЛКА (чрезкожной люминальной коронарной ангиопластики) со стентированием или без него, и 10% — после шунтирования коронарных артерий. Новые сердечно-сосудистые события удалось предупредить со следующим снижением относительного риска (RRR): 22% (СI: 8.6, 33.4), 32% (CI: 12.8, 46.4), 4% (CI: -26.9, 26.7), 6% (CI: -33.5, 34.3) и 14% (CI:

• -31.6, 44.2) за интервалы 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев соответственно. Таким образом, через 3 месяца лечения, преимущество, наблюдавшееся в группе клопидогрел + АСК, более не увеличивалось, тогда, как риск кровотечения сохранялся.

Применение клопидогрела в исследовании CURE сопровождалось снижением потребности в тромболитической терапии (снижение относительного риска 43.3%; CI:

• 24.3%, 57.5%) и в ингибиторах GPIIb/IIIа (RRR=18.2%;
• CI: 6.5%, 28.3%).

Число пациентов с обобщенными сердечно-сосудистыми событиями (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия) составляло 1035 (16.5%) в группе клопидогрела и 1187 (18.8%) в группе плацебо, с снижением относительного риска в группе клопидогрела 14% (95% CI 6-21%, р=0.0005). Это преимущество в основном объясняется статистически достоверным снижением частоты инфаркта миокарда [287 (4.6%) в группе клопидогрела и 363 (5.8%) в группе плацебо]. Влияния на частоту повторной госпитализации по поводу нестабильной стенокардии не отмечалось.

Результаты, полученные при лечении различных групп больных (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q, низкий и высокий уровень риска, сахарный диабет, необходимость в реваскуляризации, возраст, пол), согласуются с результатами первичных анализов. В частности, при post-hoc анализе 2172 больных (17% общей леченной популяции исследования CURE), перенесших установку стента (Stent-CURE), результаты показали, что клопидогрел по сравнению с плацебо ясно продемонстрировал существенное снижение относительного риска — 26.2 % — в пользу клопидогрела по первичной конечной точке (смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда, инсульт), а также существенное снижение относительного риска — 23.9% — в отношении второй первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистого заболевания, инфаркт миокарда, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрела в этой подгруппе больных не вызвал особых причин для опасения. Таким образом, результаты в этой подгруппе находятся в соответствии с общими результатами исследования.

Успехи при лечении клопидогрелом не зависели от других краткосрочных или длительных курсов сердечно-сосудистого лечения (таких, как низкомолекулярные гепарины или нефракционированный гепарин, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIа, средства, снижающие уровень липидов крови, бета-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогрела не зависела от дозы ацетилсалициловой кислоты (75-325 мг 1 раз/сут).

Безопасность и эффективность клопидогрела у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST была изучена в двух рандомизированных, плацебо-контролированных, двойных слепых исследованиях, CLARITY и COMMIT.

Исследование CLARITY охватывало 3491 больных, включенных в наблюдение в течение 12 ч после развития инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, с предполагавшейся тромболитической терапией. Больные получали клопидогрел (ударная доза 300 мг, впоследствие 75 мг/сут, n=1752), или плацебо (n=1739), оба препарата — в комбинации с АСК (150-325 мг в качестве нагрузочной дозы, впоследствии 75-162 мг/сут), фибринолитический препарат и, при необходимости, гепарин. Больных наблюдали в течение 30 дней. Первичной конечной точкой являлось наличие окклюзии инфаркт-связанной артерии на ангиограмме перед выпиской, или смерть или повторный инфаркт миокарда, произошедшие до выполнения ангиографии коронарных сосудов (30-й день исследования). Для больных, не проходивших ангиографии, первичной конечной точкой явилась смерть или повторный инфаркт миокарда до 8-х суток или до выписки из стационара. Среди больных было 19.7% женщин и 29.2% больных в возрасте старше 65 лет. В общей сложности 99.7% больных получали фибринолитики (фибрин-специфические:

• 68.7%;
• не фибрин-специфические: 31.1%), 89.5% — гепарин, 78.7% — бета-адреноблокаторы, 54.7% — ингибиторы АПФ и 63% — статины.

15% больных из группы клопидогрела и 21.7% из группы плацебо достигли первичной конечной точки, что представляет абсолютное снижение на 6.7% и разницу снижения в 36% в пользу клопидогрела (95% CI, 24.47%; р<0.001), в основном связанную с уменьшением процента окклюзии инфаркт-связанной артерии. Это преимущество оставалось постоянным во всех, предварительно определенных по возрасту и полу, локализации инфаркта и типу использованного фибринолитика или гепарина подгруппах больных.

План факторного исследования COMMIT включал 45 852 больных в течение 24 ч после появления симптомов, указывающих на инфаркт миокарда, в т.ч. аномалиями ЭКГ (подъем сегмента ST, снижение сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Больные получали клопидогрел (75 мг/сут, n=22961) или плацебо (n=22891), в комбинации с АСК (162 мг/сут), в течение 28 дней или до выписки. Первичными конечными точками являлись смерть по любой причине, первый повторный инфаркт, инсульт или смерть. В состав группы входило 27.8% женщин, 58.4% больных в возрасте 60 лет и старше (26% в возрасте 70 лет и старше) и 54.5 % больных, получавших фибринолитики.

Клопидогрел достоверно снижал относительный риск смерти по любой причине на 7% (р=0.029), а относительный риск комбинации повторный инфаркт, инсульт или смерть — на 9% (р=0.002), что представляет собой абсолютное снижение на 0.5% и 0.9% соответственно. Это преимущество оставалось постоянным во всех группах возраста и пола больных, и не зависело от применения фибринолитиков, и наблюдалось уже через 24 ч после начала применения препарата.

Мерцательная аритмия

В исследования ACTIVE-W и ACTIVE-A – отдельных исследованиях программы ACTIVE – были включены пациенты с мерцательной аритмией (МА), имевшие, по меньшей мере, один фактор риска развития сосудистых осложнений. Основываясь на критериях включения, врачи включали пациентов в исследование ACTIVE-W, если пациентам могла быть назначена терапия антагонистами витамина К (АВК) (например, варфарином). В исследование ACTIVE-A включали пациентов, которым не могла быть назначена терапия АВК, по причине их нежелания или невозможности получать такое лечение.

Исследование ACTIVE-W показало, что лечение антагонистами витамина К было более эффективным в сочетании с клопидогрелом и АСК.

Исследование ACTIVE-A (n=7554) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым и заключалось в сравнении группы клопидогрела в дозах 75 мг/сут+АСК (n=3772) и группы плацебо+АСК (n=3782). Рекомендуемая доза АСК составляла 75-100 мг/сут. Пациенты получали лечение в течение всего времени лечения, вплоть до 5 лет.

Пациенты, рандомизированные по программе исследований ACTIVE, имели задокументированные случаи МА, т.е. либо постоянную МА или, по меньшей мере, 2 эпизода преходящей МА в течение последних 6 месяцев, а также имели хотя бы один из перечисленных факторов риска:

• возраст ≥75 лет или возраст 55-74 лет в сочетании с сахарным диабетом, требующим лекарственной терапии, задокументированным случаем инфаркта миокарда или задокументированным острым коронарным заболеванием;
• лечение от системной гипертензии;
• имевшийся ранее инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или не связанная с ЦНС системная эмболия;
• дисфункция левого желудочка с ударным объемом левого желудочка <45%;
• или задокументированная болезнь периферических сосудов. Средний бал по системе оценки CHADS2 составлял 2 (диапазон 0-6).

Основными критериями исключения пациентов из исследования являлись:

• язва желудка и двенадцатиперстной кишки в течение предыдущих 6 месяцев, предшествующее внутримозговое кровоизлияние, тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50×109/л), необходимость терапии клопидогрелом или антикоагулянтами, невосприимчивость к одному из двух соединений.

73% пациентов, включенных в исследование ACTIVE-A, не могли принимать антагонисты витамина К по заключению лечащего врача, отклонению параметра МНО, из-за предрасположенности к падениям или травмы головы, или ввиду специфического риска кровотечения; 26% пациентов не захотели принимать антагонисты витамина К.

Группа пациентов включала 41.8% женщин. Средний возраст пациентов – 71 год, 41.6% пациентов были старше 75 лет. В общей сумме 23% пациентов получали антиаритмические средства, 52.1% — бета-адреноблокаторы, 54.6% — ингибиторы АПФ и 25.4% — статины.

Число пациентов, у которых проявился ожидаемый клинический исход (в виде первого проявления инсульта, инфаркта миокарда, не связанной с ЦНС системной эмболии или смерти от сосудистого заболевания) составило 832 (22.1%) в группе лечения клопидогрелом+АСК и 924 (24.4%) в группе плацебо+АСК.

Благоприятный эффект клопидогрела+АСК отмечался на ранних сроках и сохранялся в течение всего периода исследований вплоть до 5 лет; частота встречаемости первичных ожидаемых исходов была согласованно ниже в группе клопидогрела+АСК, чем в группе плацебо+АСК.

Снижение риска основных сосудистых осложнений в группе лечения клопидогрелом+АСК в основном было обусловлено значительным снижением частоты инсультов. Инсульты наблюдались у 296 (7.8%) пациентов, получавших клопидогрел+АСК, и у 408 (10,8 %) пациентов, получавших плацебо+АСК.

Частота ишемического инсульта была значительно ниже в группе клопидогрела+АСК, чем в группе плацебо+АСК (6.2% и 9.1% соответственно; относительное снижение риска 32.4%; 95% доверительный интервал, 20.2-42.7%).

Риск развития инсульта любой степени тяжести снижался при использовании клопидогрела+АСК. Кроме того, сообщалось, что в группе клопидогрела+АСК было зафиксировано на 46 неинвалидизирующих инсультов и на 69 инвалидизирующих или смертельных инсультов меньше, чем в группе плацебо+АСК.

Наблюдалась тенденция к сокращению темпов развития инфаркта миокарда в группе, получавшей клопидогрел+АСК (снижение относительного риска, 21,9%; 95% CI, -3% до 40,7%, р=0,08). Частота смертности от сосудистых заболеваний была схожа между двумя группами.

Эффективность клопидогрела+АСК была сохранена в течение всего срока изучения (5 лет), частота инсульта была существенно ниже в группе клопидогрела+АСК по сравнению с группой плацебо+АСК.

Педиатрические пациенты

В рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах (CLARINET) 906 педиатрических пациентов (новорожденных и младенцев грудного возраста) с врожденным пороком сердца синего типа с наложенным системно-легочным анастомозом получали клопидогрел в дозе 0.2 мг/кг (n=467) или плацебо (n=439) на фоне сопутствующей базисной терапии до проведения второго этапа операции. Среднее время между паллиативным шунтированием и началом приема исследуемого лекарственного средства составляло 20 дней. Около 88% пациентов получали сопутствующую терапию АСК (дозы в диапазоне от 1 до 23 мг/кг/сут). Между группами отсутствовало различие по основному составному показателю эффективности – сумме случаев летальных исходов, тромбоза шунта или вмешательств по сердечным показаниям до достижения 120-дневного возраста после перенесенного осложнения тромботической природы (относительное снижение риска 11.1%; 95% ДИ:

• -19.2, 33.6;
• р=0.43). Наиболее часто сообщаемой неблагоприятной реакцией в обеих группах было кровоизлияние;
• однако значимая разница между группами по частоте кровоизлияний отсутствовала. В ходе длительного последующего мониторинга безопасности 26 пациентов в возрасте 1 года с наложенным шунтом получали клопидогрел до достижения 18-месячного возраста. Никаких новых рисков с точки зрения безопасности в ходе данного мониторинга выявлено не было.

Показания

Профилактика атеротромботических событий у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.

Предотвращение атеротромботических событий (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) у пациентов с острым коронарным синдромом:

• без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q),
• включая пациентов,
• которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
• c подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

Показания к применению

Инструкция по применению сообщает, что Плавикс показан для предупреждения атеротромбоза после некроза миокарда. Терапия проводится не позднее, чем через месяц после инфаркта. Также таблетки назначают для профилактики развития облитерирующего эндартериита, инфаркта мозга. В последнем случае лечение проводится через 7 суток, но не позже, чем через полгода после кровоизлияния.

Прочие показания:

• Острый коронарный синдром (некроз миокарда без зубца Q, нестабильная стенокардия) без увеличения сегмента S–T, включая больных, которым был поставлен стент.
• Острый коронарный синдром.
• Острый некроз миокарда с подъёмом сегмента S–T, в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АК).

Таблетки Плавикс принимают при фибрилляции предсердий для предотвращения тромбоэмболических или атеротромботических расстройств. Совместная терапия с использованием клопидогрела и АК назначается только совершеннолетним людям, страдающим от фибрилляции предсердий, у которых имеются факторы вероятности появления сосудистых расстройств, есть противопоказания к приёму АВК (антагонисты витамина К) и нет риска развития геморрагии, чтобы не допустить возникновения тромбоэмболических или атеротромботических нарушений, включая инсульт.

Противопоказания

• тяжелая печеночная недостаточность;
• острое кровотечение,
• например,
• кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
• редкая наследственная непереносимость галактозы,
• дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью назначают препарат при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения); почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения); при травмах, хирургических вмешательствах; при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных); при одновременном приеме НПВС, в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2; при одновременном назначении варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа; у пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 (имеются литературные данные, указывающие на то, что пациенты с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2C19 подвергаются меньшей системной экспозиции активным метаболитом клопидогрела и имеют менее выраженное антиагрегантное действие препарата, кроме этого у них может наблюдаться большая частота сердечно-сосудистых осложнений после инфаркта миокарда, по сравнению с пациентами с нормальной активностью изофермента CYP2C19).

Совместимость с другими препаратами

Одночастный приём Плавикса с препаратами, во время использования которых повышается вероятность кровотечения, увеличивает риск возникновения геморрагических осложнений. Совместное использование клопидогрела и подобных средств требует предельной осторожности.

Одновременное применение Плавикса и АК не меняет ингибиторные свойства последнего на АДФ-индуцированное агрегирование тромбоцитов. Но клопидогрел повышает эффективность АК при агрегации тромбов, которая была индуцирована протеиноидом.

Но совместный приём клопидогрела и АК 500 мг дважды в день не увеличивает срок кровотечения, который возрастает из-за использования клопидогреля. АК и Плавикс лучше не использовать параллельно. Хотя есть данные, когда препараты принимались одновременно на протяжении года. Но некоторые исследования подтвердили, что одновременное применение ацетоновой кислоты и клопидогрела увеличивает риск смертности.

Взаимодействие Плавикса с другими лекарствами:

1. Пероральные антикоагулянты. Есть риск повышения интенсивности геморрагии по причине значительного воздействия на гемостаз. Однако суточный приём 75мг клопидогреля не меняет фармакокинетику S-варфарина.
2. Гепарин. Существует небольшая вероятность развития кровотечения.
3. Блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. Совместное использование допустимо, но под строгим врачебным контролем.
4. Тромболитические препараты. Исследования, в которые были вовлечены больные с острым инфарктом, показали, что риск развития геморрагии аналогичен тому, который возникает при совместном приёме Аспирина и Плавикса.
5. Антидепрессанты (СИОЗ). Параллельное использование требует осторожности, ведь селективные ингибиторы обратного захвата серотонина воздействуют на агрегирование тромбоцитов, увеличивают вероятность появления геморрагии.
6. Противовоспалительные нестероидные средства. Повышение риска возникновения скрытого кровотечения из ЖКТ.
7. Ингибитор протонной помпы. При параллельном использовании Плавикса с Омепразолом или Эзомепразолом на 40–45% понижается содержание в крови действующего метаболита, что сопровождается сниженным ингибированием склеивания тромбоцитов (21–39%).
8. Антациды, Дигоксин, Теофелин. Не меняют всасывание клопидогреля.
9. Средства, ингибирующие активность CYP2C19. Отмечается пониженное содержание активного метаболита Плавикса в крови
10. Субстраты фермента CYP2C8. Клопидогрел повышает экспозицию Репаглинида.

Результаты исследований, при которых под микроскопом изучалась печень, показали, что карбоксильные метаболиты Плавикса ингибируют цитохром Р450 2С9. Это увеличивает содержание в крови Толбутамида, Фенитоина и некоторых НПВС.

Совместное использование Плавикса и этанола может спровоцировать дисульфирамподобную реакцию. Препарат взаимодействует с алкоголем, что вызывает отравление. Интоксикация проявляется следующими симптомами:

• судороги конечностей;
• тошнота;
• затруднённое дыхание;
• головная боль;
• жар;
• тахикардия.

Также одновременное использование Плавикса и спиртного может понизить эффективность лечения, увеличить интенсивность побочной симптоматики препарата. Также возрастает нагрузка на печень и увеличивается риск сердечно-сосудистых осложнений.

Категорически нельзя одновременно использовать клопидогрел с этанолом. Таблетки Плавикс можно принять за 24 до употребления спиртного мужчинам и за 48 часов женщинам. Препарат разрешено использовать через 20 часов после распития спиртных напитков мужчинам и через 48 часов женщинам.

Особые указания

При применении Плавикса, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. и скрытого.

В связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных эффектов в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Плавикс®, также как и другие антитромбоцитарные препараты, следует применять с осторожностью у больных, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также при комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой, НПВС (в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2), гепарином или ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа.

Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить интенсивность кровотечений, поэтому, за исключением особых редких клинических ситуаций (таких как наличие флотирующего тромба в левом желудочке, стентирование у пациентов с мерцательной аритмией) совместное применение Плавикса и варфарина не рекомендуется.

При планируемых хирургических вмешательствах и при отсутствии необходимости антитромбоцитарного эффекта курс лечения Плавиксом следует прекратить за 7 дней до операции.

Плавикс® следует применять с осторожностью у пациентов с риском кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных).

Больные должны быть предупреждены о том, что при приеме Плавикса (одного или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата больные должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.

Очень редко были отмечены случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после приема клопидогрела (иногда даже непродолжительного). Это характеризовалось тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с либо неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек или лихорадкой. Развитие ТТП может представлять угрозу для жизни и требовать принятия неотложных мер, включая плазмаферез.

Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней, т.к. отсутствуют данные по применению препарата при этом состоянии.

В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых поражениях печени следует учитывать риск развития геморрагического диатеза.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Плавикс® не оказывает существенного влияния на способность к управлению автотранспортом или работе с механизмами.