ПРОГРАФ инструкция по применению, описание лекарственного препарата PROGRAF: противопоказания, побочное действие, дозировки, состав – капсулы; концентрат д/пригот.раствор а д/в/в введения в справочник

Фармакологические свойства препарата Програф

На молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов. Такролимус представляет собой высокоактивное иммуносупрессивное вещество, угнетающее формирование цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины -2, -3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2. Капсулы такролимуса абсорбируется из ЖКТ; основным местом абсорбции является верхний отдел ЖКТ. Максимальные концентрации в плазме крови (Сmaх) такролимуса достигают пика (Тmaх) приблизительно через 1–3 ч. У некоторых пациентов препарат абсорбируется на протяжении продолжительного периода, достигая относительно равномерного профиля абсорбции. Среднее значение параметров абсорбции приведено ниже:

Популяция	Дозирование (мг/кг/сут)	Сmaх (нг/мл)	Тmaх (ч)	Биодоступность (%)
Трансплантат печени взрослого человека (равновесная концентрация)	0,30	74,1	3,0	21,8 (±6,3)
Трансплантат печени ребенка (равновесная концентрация)	0,30	37,0 (±26,5)	2,1 (±1,3)	25 (±20)
Трансплантат почки взрослого человека (равновесная концентрация)	0,30	44,3 (±21,9)	1,5	20,1 (±11,0)

После перорального применения (0,3 мг/кг в сутки) препарата у пациентов с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации достигались на протяжении 3 дней. У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность Прографа снижалась при пероральном применении препарата после употребления пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также снижение AUC (27%), Сmaх (50%) и повышение Тmaх (173%) в неразведенной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции Прографа. Выделение желчи не влияет на абсорбцию препарата. Отмечается значительная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в неразведенной крови при достижении равновесного состояния, в связи с чем мониторинг минимальных уровней препарата в неразведенной крови может помочь в адекватной оценке системного влияния препарата. Характер распределения такролимуса после в/в введения можно описать как двухфазный. В системном кровотоке такролимус в значительной мере связывается с эритроцитами. Соотношение неразведенная кровь/концентрация в плазме крови составляет 20:1. В плазме крови препарат в значительной мере связывается (98,8%) с белками, в основном с сывороточными альбумином и α-1-кислым гликопротеином. Такролимус широко распространяется в организме. Равновесный объем распределения (на основе концентрации в плазме крови) — 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови — 47,6 л. Такролимус — вещество с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается по концентрации препарата в неразведенной крови, — 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра — 4,1 и 6,7 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени значения общего клиренса в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. Период полувыведение такролимуса является продолжительным и изменчивым. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразведенной крови — 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем 11,7 и 12,4 ч соответственно, по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки. При использовании in vitro моделей выявлены 8 метаболитов, среди которых только 1 имеет важную иммуносупрессивную активность. Такролимус в значительной мере метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 3А4 изоэнзимом CYP 3A4. После перорального введения такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось с калом. Приблизительно 2% выводится с мочой. Меньше 1% неизмененного такролимуса было отмечено в моче и кале, это указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основной путь элиминации — желчь.

Применение препарата Програф

капсулы принимают внутрь. Дозирование необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных особенностей организма пациента, учитывая результаты мониторинга уровня препарата в крови. При необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд. Рекомендуется распределить суточную пероральную дозу на 2 приема (утром и вечером). Капсулы нужно принимать сразу же после изъятия их из блистерной упаковки. Капсулы проглатывают, запивая жидкостью (лучше водой). Для достижения максимальной абсорбции препарат нужно принимать натощак или как минимум за 1 ч до или 2–3 ч после приема пищи. Не отмечено влияния употребления пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки. Трансплантация печени Первичная иммуносупрессия, взрослые. Пероральную терапию Прографом начинают в дозе 0,1–0,2 мг/кг в сутки, распределив эту дозу на 2 приема (утром и вечером). Применение препарата начинать через 12 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию. Первичная иммуносупрессия, дети. Начальную дозу препарата для перорального приема 0,3 мг/кг в сутки распределяют на 2 приема (утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию. Поддерживающая терапия, взрослые и дети. Во время поддерживающей терапии доза Прографа снижается. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата. Лечение отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения применяют более высокие дозы Прографа, вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, возможно снижение дозы Прографа. При переведении пациентов на терапию Прографом рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии. При переведении пациентов с терапии циклоспорином на Програф (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Трансплантация почки Первичная иммуносупрессия, взрослые. Пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,2–0,3 мг/кг в сутки, распределив ее на 2 приема (утром и вечером). Терапию начинают в течении 24 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию. Первичная иммуносупрессия, дети. Пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,3 мг/кг в сутки, распределив эту дозу на 2 приема (утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию. Поддерживающая терапия, взрослые и дети. Во время поддерживающей терапии доза Прографа снижается. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата. Лечение реакции отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа, вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, возможно снижение дозы Прографа. При переведении пациентов на терапию Прографом рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии. При переведении пациентов с терапии циклоспорином на Програф (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Трансплантация сердца Первичная иммуносупрессия, взрослые. Програф может применяться вместе с индукцией антителами (с учетом отсроченного начала терапии Прографом) или без назначения антител при клинически стабильном состоянии больных. После индукции антителами пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,075 мг/кг в сутки, распределив эту дозу на 2 приема (утром и вечером). Применение препарата нужно начинать на протяжении 5 суток после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию. Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается на протяжении 12 ч после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов (почек). В этом случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и ГКС или сиролимусом и ГКС. Первичная иммуносупрессия, дети. После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия Прографом может проводиться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В случаях, когда индукция антителами не проводится, Програф вводится в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15–25 нг/мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата в начальной дозе 0,3 мг/кг в сутки, которые назначаются через 8–12 ч после окончания в/в инфузии. После индукции антителами пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,1–0,3 мг/кг в сутки, распределив эту дозу на 2 приема (утром и вечером). Поддерживающая терапия, взрослые и дети. При поддерживающей терапии доза Прографа снижается. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата. Лечение отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. При переведении взрослых пациентов на терапию Прографом начальную дозу препарата 0,15 мг/кг в сутки распределяют на 2 приема (утром и вечером). При переведении детей на терапию Прографом начальную дозу препарата 0,2–0,3 мг/кг в сутки распределяют также на 2 приема (утром и вечером). Информация относительно переведения пациентов с терапии циклоспорином на Програф (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Рекомендованные дозы после аллотрансплантации других органов. Рекомендации относительно дозы Прографа для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и кишечника основаны на данных отдельных клинических исследований. После трансплантации легкого Програф применяют в начальной дозе 0,1–0,15 мг/кг в сутки, аллотрансплантации поджелудочной железы — в начальной дозе 0,2 мг/кг в сутки. У пациентов после аллотрансплантации кишечника начальная доза — 0,3 мг/кг в сутки. Концентрат для приготовления инъекционного р-ра. Програф концентрат для приготовления р-ра для в/в введения применяют лишь в/в. Не следует вводить препарат неразведенным. Перед применением его необходимо развести 5% р-ром декстрозы или 0,9% р-ром натрия хлорида в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах. Нужно использовать лишь прозрачные и бесцветные р-ры. Не рекомендуется струйное введение препарата. Концентрация р-ра для инфузий должна варьировать в пределах 0,004–0,1 мг/мл. Общий объем инфузии за 24 ч должен колебаться в пределах 20–500 мл. Неиспользованный концентрат для инфузии в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный р-р необходимо уничтожить во избежание загрязнения (контаминации). Трансплантация печени Первичная иммуносупрессия, взрослые. Применение препарата начинают через 12 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (капсулы), проводят в/в терапию начиная с дозы 0,01–0,05 мг/кг в сутки, вводя лекарственное средство в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч. Первичная иммуносупрессия, дети. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (капсулы), проводят в/в терапию начиная с дозы 0,05 мг/кг в сутки, в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч. Поддерживающая терапия, взрослые и дети. Во время поддерживающей терапии доза Прографа снижается. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, применяя Програф как монотерапию. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы. Лечение отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения применяют более высокие дозы Прографа вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. При переведении взрослых пациентов на пероральную терапию Прографом (капсулы) начальную дозу препарата 0,15 мг/кг в сутки распределяют на 2 приема (утром и вечером). При переведении детей на пероральную терапию Прографом начальную дозу 0,2–0,3 мг/кг в сутки распределяют на 2 приема (утром и вечером). Информация относительно переведения пациентов с терапии циклоспорином на Програф (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Трансплантация почки Первичная имуносупрессия, взрослые. Терапию препаратом следует начинать на протяжении 24 ч после окончания операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф капсулы), в/в терапию необходимо начинать с дозы 0,05–0,1 мг/кг/сут, вводя препарат в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч. Первичная имуносупрессия, дети. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф капсулы), в/в терапию необходимо начинать с дозы 0,075–0,1 мг/кг/сут, вводя препарат в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч. Поддерживающая терапия, взрослые и дети. Во время поддерживающей терапии дозу Прографа снижают. В некоторых случаях возможна отмена препаратов сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф как базовый компонент комбинированной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому может возникнуть необходимость в коррекции дозы препарата. Лечение реакции отторжения, взрослые и дети. Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа, совместно с дополнительной терапией ГКС и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. При появлении признаков токсичности, может быть необходимым снижение дозы Прографа. При переводе пациентов на терапию Прографом рекомендуется применение тех же начальных доз препарата, как и при первичной иммуносупрессии. При переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Трансплантация сердца Первичная имуносупресия, взрослые. Програф применяется вместе с индукцией антителами (с учетом отсроченного начала терапии Прографом). После индукции антителами прием препарата следует начинать в течение 5 суток после завершения операции после стабилизации клинического состояния больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь (Програф капсулы), проводят в/в терапию, начиная с дозы 0,01–0,02 мг/кг/сут, вводя препарат в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч. Первичная иммуносупрессия, дети. После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия Прографом может проводиться как совместно с индукцией антителами, так и самостоятельно. В случаях, когда индукция антителами не проводится, Програф вводится в/в в начальной дозе 0,03–0,05 мг/кг/сут, в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15–25 нг/мл. При клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата (Програф капсулы) в начальной дозе 0,30 мг/кг/сут с интервалом 8–12 ч после окончания в/в инфузии. Поддерживающая терапия, взрослые и дети. Во время поддерживающей терапии дозы Прографа снижаются. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому может возникнуть потребность в коррекции дозы препарата. Лечение отторжения, взрослые и дети. Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа совместно с дополнительной терапией ГКС и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. При переводе взрослых пациентов на пероральную терапию Прографом (капсулы) начальную дозу препарата 0,15 мг/кг/сут следует распределить на 2 приема (например утром и вечером). При переводе детей на пероральную терапию Прографом (капсулы) начальную дозу препарата 0,2–0,3 мг/кг/сут следует распределить на 2 приема (например утром и вечером). Информация относительно перевода пациентов с терапии циклоспорином на Програф см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Рекомендованные дозы после аллотрансплантации других органов. Рекомендации относительно дозирования Прографа для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и кишечника основаны на данных клинических исследований. После трансплантации легкого Програф применяется в начальной дозе 0,1–0,15 мг/кг в сутки, аллотрансплантации поджелудочной железы — в начальной дозе 0,2 мг/кг в сутки. У пациентов после аллотрансплантации кишечника начальная доза — 0,3 мг/кг в сутки.

Побочные эффекты препарата Програф

большинство из приведенных ниже побочных реакций обратимы и/или их выраженность уменьшается при снижении дозы. При пероральном приеме частота побочных эффектов ниже, чем при в/в введении. Нижеследующие реакции приведены в зависимости от частоты возникновения: очень часто (1/10); часто (1/100, но ≤1/10); иногда (1/1000, но ≤1/100); редко (1/10 000, но ≤1/1000); очень редко (≤1/10 000, в том числе единичные случаи). Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — АГ (артериальная гипертензия); часто — артериальная гипотензия, тахикардия, аритмии и нарушения сердечной проводимости, тромбоэмболические и ишемические проявления, стенокардия, заболевание сосудов; иногда — отклонения на ЭКГ, инфаркт, сердечная недостаточность, шок, гипертрофия миокарда, остановка сердца. Со стороны ЖКТ и печени: очень часто — диарея, тошнота и/или рвота; часто — дисфункция ЖКТ (диспепсия), отклонение в уровнях ферментов печени, боль в животе, запор, изменение массы тела и аппетита, воспаление и язвы в ЖКТ, желтуха, заболевания желчных путей и желчного пузыря; иногда — асцит, кишечная непроходимость (илеус), поражение паренхимы печени, панкреатит; редко — печеночная недостаточность. Со стороны системы крови: часто — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, нарушение коагуляции; иногда — недостаточность гематопоэтической системы, в том числе панцитопения, тромботическая микроангиопатия. Cо стороны мочевыделительной системы: очень часто — нарушение функции почек (повышение уровня креатинина в сыворотке крови); часто — поражение ткани почек, почечная недостаточность; иногда — протеинурия. Со стороны обмена веществ и лабораторных показателей: очень часто — гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет; часто — гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, другие нарушения электролитного баланса, дегидратация; иногда — гипопротеинурия, гиперфосфатемия, повышение уровня амилазы, гипогликемия. Со стороны костно-мышечной системы: часто — судороги; иногда — миастения, заболевание суставов. Со стороны нервной системы и органов чувств: очень часто — тремор, головная боль, бессонница; часто — нарушение чувствительности (парестезия), нарушение зрения, спутанность сознания, депрессия, головокружение, возбуждение, нейропатия, судороги, дискоординация, психоз, тревожность, нервозность, нарушение сна, сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации, отологические нарушения, нарушение мышления, энцефалопатия; иногда — повышение мышечного тонуса, заболевание глаз, амнезия, катаракта, нарушение речи, паралич, кома, глухота; очень редко — слепота. Со стороны дыхательной системы: часто — нарушение респираторной функции (одышка), плевральный выпот; иногда — ателектазы, БА. Со стороны кожи: часто — зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, фотосенсибиллизация; иногда — гирсутизм; редко — синдром Лайелла; очень редко — синдром Стивенса — Джонсона. Со стороны иммунной системы. У пациентов, принимающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции. Кроме того, пациенты, получавшие иммуносупрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в том числе ассоциированных с вирусом Эпштейна — Барр (EBV) лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи. Риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойних) также повышается. Может ухудшаться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Общие проявления: очень часто — локализованная боль (артралгия); часто — лихорадка, периферический отек, астения, нарушение мочеиспускания; иногда — отек и другие нарушения со стороны гениталий у женщин. В единичных случаях отмечали развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных как кардиомиопатии. В большинстве случаев эти проявления были обратимыми, развиваясь в основном у детей с минимальной концентрацией такролимуса в крови, намного превышающей рекомендованные максимальные уровни. Другими факторами, повышающими риск развития таких клинических состояний были ранее существующие заболевания сердца, прием ГКС, АГ (артериальная гипертензия), дисфункции почек или печени, инфекции, излишек жидкости в организме и отеки. Как и при применении других потенциальных иммуносупрессивных препаратов, у пациентов, принимающих Програф, отмечено развитие EBV-лимфопролиферативных нарушений. У пациентов, которых перевели на терапию Прографом, это может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения препарата. Пациентам, которых перевели на терапию Прографом, был запрещен сопутствующий прием антилимфоцитарной терапии. У детей (в возрасте от 2 лет) с EBV-сероотрицательной реакцией отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (для этой группы пациентов до начала применения Прографа необходимо серологическое определение вируса EBV).

Особые указания по применению препарата Програф

Коррекция дозы препарата в особых группах пациентов. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы для того, чтобы поддержать минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых градаций. Поскольку фармакокинетика такролимуса не изменяется в зависимости от функции почек, пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы не нужна. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза). Для достижения необходимых уровней препарата в крови детям нужны дозы в 1, 5–2 раза выше, чем взрослым. Отсутствуют данные относительно необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста. Переход с терапии циклоспорином. Сопутствующее применение циклоспорина и Прографа может удлинить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо придерживаться осторожности при переведении пациентов с циклоспорина на терапию Прографом. Лечение Прографом начинают после оценки концентраций циклоспорина в крови больного и его клинического состояния. Прием препарата прекращают при повышенном уровне циклоспорина в крови. На практике лечение Прографом начинали через 12–24 ч после прекращения приема циклоспорина. После переведения пациента необходимо продолжать мониторинг уровней циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина. Рекомендации относительно достижения необходимого уровня концентрации препарата в неразведенной крови. Выбор дозы препарата должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально. Для оптимизации дозировки препарата используется определение концентрации такролимуса в неразведенной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных относительно концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями проводят на основании метода оценки, который применялся. В ранний период после операции контролируют минимальные уровни такролимуса в неразведенной крови. При пероральном применении для определения минимальных уровней препарата в крови необходимо получить образцы крови через 12 ч после его приема, непосредственно до применения следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови зависит от клинической необходимости. Поскольку Програф является препаратом с низким уровнем клиренса, коррекция дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови контролируют 2 раза в неделю на протяжении раннего посттрансплантационного периода и периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозы препарата, иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрацию такролимуса в неразведенной крови. Результаты клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл. Интерпретируя данные относительно концентрации препарата в неразведенной крови, важно оценить клиническое состояние пациента. В клинической практике на протяжении раннего периода после трансплантации минимальные уровни препарата в неразведенной крови обычно колебались в пределах 5–20 нг/мл после трансплантации печени и 10–20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем во время поддерживающей терапии после трансплантации печени, почек и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл. Во время начального периода после проведения трансплантации необходимо проводить рутинный мониторинг таких параметров: АД, ЭКГ, неврологический и визуальный статус, уровень глюкозы в крови натощак, электролитов (особенно калия), функцию печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели коагуляции и определение белковых фракций в плазме крови. Как и при применении других иммуносупрессивных препаратов, вследствие потенциального риска развития злокачественных изменений на коже нужно ограничить влияние солнечных лучей и ультрафиолетового излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты. Такролимус несовместим с поливинилхлоридом. Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорида. Грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP 3A4. Такролимус может вызывать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Это влияние может усиливаться при одновременном приеме Прографа с алкоголем. Препарат может проникать через плаценту. Поскольку безопасность применения Прографа у беременных не установлена, не следует назначать этот препарат в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для плода. Такролимус выделяется с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить отрицательное влияние на детей грудного возраста, женщины, принимающие препарат, должны прекратить кормление грудью.

Програф 1 мг №50 капсулы

Фармакодинамика

На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком FKBP12, который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FКВР12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальцийнерином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус является высокоактивным иммуносупрессивным препаратом: подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Показания

Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в т.ч. при резистентности к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Противопоказания

известная гиперчувствительность к такролимусу или другим макролидам;
известная гиперчувствительность к полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (HCO-60) или структурно связанным компонентам.

Применение при беременности и кормлении грудью

Так как безопасность применения Прографа® у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать им этот препарат, за исключением случаев, когда возможная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.

Женщины, принимающие препарат Програф, должны прекратить кормление грудью.

Побочные действия

Сердечно-сосудистая система: гипертензия, гипотензия, тахикардия, стенокардия, нарушение проводимости.
Заболевания желудочно-кишечного тракта и печени: диарея, тошнота, рвота, дисфункция желудочно-кишечного тракта, боль в животе, запор, воспаления и язвы желудочно-кишечного тракта, изменения массы тела и аппетита.
Кровь и лимфатическая система: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, нарушения коагуляции.
Почки: нарушение функции почек (например, повышение уровня креатинина в сыворотке крови), поражение ткани почек, почечная недостаточность.
Метаболизм и электролиты: гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет, гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, дегидратация.
Мышечно-скелетная система: судороги, миастения, заболевания суставов.
Нервная система/система органов чувств: тремор, головная боль, бессонница, нарушение чувствительности (например, парестезия), нарушение зрения, спутанность сознания, депрессия, головокружение, возбуждение, нейропатия, судороги, раскоординированность, психоз, тревожность, нервозность, нарушение сна, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нарушение слуха, нарушение мышления, энцефалопатия.
Система органов дыхания: нарушение респираторной функции (например, одышка), плевральный выпот.
Кожа: зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, фоточувствительность.
Смешанные проявления: локализованная боль (например, артралгия), периферический отек, астения, нарушение мочеиспускания.
Новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных опухолей.
Реакции гиперчувствительности: аллергические и анафилактические реакции.
Инфекции: у пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

Способ применения и дозы

Перорально, внутривенно. Если потребуется, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Дозировку Прографа® необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга уровней препарата в крови больного.

Програф®, капсулы по 0,5; 1 и 5 мг

Рекомендуется разделить суточную пероральную дозу препарата на 2 приема (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из блистерной упаковки. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (предпочтительно водой).

Для достижения максимальной абсорбции капсулы следует принимать на пустой желудок (натощак) или, как минимум, за 1 ч или через 2–3 ч после приема пищи.

Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.

Програф®, концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения

Концентрат для внутривенно введения следует использовать только после разведения его соответствующим растворителем.

Програф®, концентрат для инфузии, содержащий 5 мг/мл, не следует вводить неразведенным.

Програф®, концентрат для инфузии, содержащий 5 мг/мл, необходимо развести 5% раствором декстрозы или физиологическим солевым раствором в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах. Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы.

Не рекомендуется струйное введение препарата.

Концентрация раствора для инфузий должна варьироваться в пределах 0,004–0,1 мг/мл. Общий объем инфузий за 24 ч должен колебаться в пределах 20–500 мл.

Неиспользованный концентрат для инфузий в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же выбросить.

Рекомендации по дозировке

Трансплантация печени

Первичная иммуносупрессия — взрослые

Пероральную терапию Прографом® необходимо начинать с дозировки 0,1–0,2 мг/кг/сут, разделив эту дозу на 2 приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 ч после завершения операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, внутривенную терапию необходимо начать с дозировки 0,01–0,05 мг/кг/сут, вводя лекарство в виде внутривенной инфузии в течение 24 ч.

Первичная иммуносупрессия — дети

Первоначальную дозу препарата для перорального применения 0,3 мг/кг/сут следует разделить на 2 приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать внутривенную терапию с дозировки 0,05 мг/кг/сут, в виде внутривенной инфузии в течение 24 ч.

Поддерживающая терапия — взрослые и дети

В ходе поддерживающей терапии дозировка Прографа® обычно понижается. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф® в качестве базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, и возникнет потребность в коррекции дозы препарата.

Для достижения сходных уровней препарата в крови детям обычно требуются дозировки в 1,5–2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Лечение отторжения — взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа® в сочетании с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться понижение дозы Прографа®.

Трансплантация почки

Первичная иммуносупрессия — взрослые

Пациентам, которым не проводится базисная терапия (направленная на стимуляцию выработки антител), пероральную терапию Прографом® необходимо начинать с дозировки 0,3 мг/кг/сут, разделив эту дозу на 2 приема (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начать примерно через 24 ч после завершения операции.

Пациентам, получающим базисную терапию, рекомендуется начать пероральное применение препарата с дозировки 0,2 мг/кг/сут, разделив ее на 2 приема (например, утром и вечером).

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, внутривенную терапию необходимо начать с дозировки 0,05–0,1 мг/кг/ сут, вводя лекарство в виде внутривенной инфузии в течение 24 ч.

Первичная иммуносупрессия — дети

До проведения операции препарат назначается детям в дозировке 0,15 мг/кг для приема внутрь. После операции следует проводить внутривенную терапию препаратом, в дозировке 0,075–0,1 мг/кг/сут, капельно, в течение 24 ч, пока больной не сможет принимать лекарство внутрь, после этого необходимо назначить пероральную терапию в первоначальной дозировке 0,3 мг/кг/сут, разделив на 2 приема.

Поддерживающая терапия — взрослые и дети

В основном, принцип дозирования препарата должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым больным индивидуально. Если клинические признаки отторжения очевидны, необходимо рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивной терапии.

Для достижения сходных уровней препарата в крови детям обычно требуется дозировка в 1,5–2 раза выше, чем дозы для взрослых.

Лечение реакции отторжения — взрослые и дети

Для лечения эпизодов отторжения проводилось повышение дозировки Прографа®, назначалась дополнительная глюкокортикостероидная терапия и короткие курсы введения моно/поликлональных антител. При появлении признаков токсичности может потребоваться понижение дозы Прографа®.

Для получения информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Програф® смотрите руководство в конце данного раздела «Корректировка дозы препарата у особых популяций пациентов».

Отторжение трансплантата сердца

Первоначальная терапия отторжения

Первоначальную дозу препарата для перорального применения 0,3 мг/кг/сут следует разделить на 2 приема (например, утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать лекарства внутрь, следует начать внутривенную терапию с дозировки 0,05 мг/кг/сут, капельно, вводя препарат в течение 24 ч.

Корректировка дозы препарата у особых популяций пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью: пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых градаций.

Пациенты с почечной недостаточностью: так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек, не требуется корректировки дозы препарата. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в т.ч. концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренса креатинина и уровень диуреза).

Пожилые пациенты: в настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов.

Перевод с терапии циклоспорином: сопутствующее применение циклоспорина и Прографа® может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию Прографом®. Лечение Прографом® следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови больного и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенного уровня циклоспорина в крови больного. На практике лечение Прографом® начиналось через 12–24 ч после прекращения применения циклоспорина. Терапию следует начинать с первоначальной пероральной дозировки, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (как у взрослых больных, так и у детей).

После перевода пациента на Програф® необходимо продолжать мониторинг уровней циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушений в клиренсе циклоспорина.

Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации препарата в цельной крови

В раннем периоде после операции следует контролировать минимальные уровни такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения минимальных уровней препарата в крови необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема лекарства, непосредственно до применения следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как Програф®является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменения иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрацию такролимуса в цельной крови.

Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальный уровень такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг/мл.

В клинической практике во время раннего периода после проведения трансплантации минимальный уровень препарата в цельной крови обычно колебался в пределах 5–20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10–20 нг/мл у пациентов с трансплантатом почки. Следовательно, в ходе поддерживающей терапии концентрация препарата в крови должна быть 5–15 нг/мл как у реципиентов трансплантата печени, так и трансплантата почки.

Передозировка

Клинический опыт лечения передозировки ограничен. Отмечены несколько случаев случайной передозировки препарата, при этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови, повышение сывороточной концентрации креатинина, и увеличение уровней аланин аминотрансферазы.

Срок годности

концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 5 мг/мл — 2 года. 24 ч после приготовления раствора, при температуре 2–8 °C.
капсулы 0.5 мг — 3 года. 1 год после вскрытия алюминиевого пакета.
капсулы 1 мг — 3 года. 1 год после вскрытия алюминиевого пакета.
капсулы 5 мг — 3 года. 1 год после вскрытия алюминиевого пакета.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Взаимодействия препарата Програф

Фармакокинетические взаимодействия. Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 3А4 изоэнзимом (CYP 3A4). Сопутствующий прием лекарственных средств или препаратов растительного происхождения, ингибирующих или индуцирующих CYP 3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и снизить или повысить уровни такролимуса в крови. Такролимус влияет на CYP 3A4-зависимый метаболизм; совместное применение такролимуса с препаратами, которые метаболизируются CYP 3A4-зависимыми путями, может повлиять на метаболизм этих препаратов (кортизон, тестостерон). Такролимус в значительной мере связывается с белками плазмы крови. Нужно учесть возможные взаимодействия с другими препаратами, которые являются высокоафинными к белкам крови (НПВП, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты). Фармакодинамические взаимодействия. Сопутствующий прием такролимуса с препаратами, имеющими нефротоксические или нейротоксические эффекты, может повысить уровень токсичности (аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомеразы II рода), ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВП, ганцикловир или ацикловир). Поскольку лечение такролимусом может сопровождаться развитием гиперкалиемии или может усилить ранее существующую гиперкалиемию, нужно избегать избыточного приема калия, применения калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен или спиронолактон). Другие взаимодействия. Во время применения такролимуса эффективность вакцин снижается и необходимо избегать введения живых аттенуированных вакцин. Клинически значимые взаимодействия. Препараты, помеченные звездочкой, нуждаются в изменениях доз такролимуса практически у всех пациентов. Другие препараты, которые приведены ниже, могут нуждаться в коррекции дозировки в отдельных случаях. Препараты, ингибирующие CYP 3A4 и повышающие уровни такролимуса в крови: кетоконазол*, флуконазол*, итраконазол*, клотримазол, вориконазол*; нифедипин, никардипин; эритромицин*, кларитромицин, джозамицин; ингибиторы ВИЧ-протеаз; даназол, этинилэстрадиол; омепразол; антагонисты кальциевых каналов, такие как дилтиазем; нефазодон. Препараты, индуцирующие CYP 3A4 и снижающие уровни такролимуса в крови: рифампицин*; фенитоин*; фенобарбитал; зверобой продырявленный. Такролимус повышал уровень фенитоина в крови. Метилпреднизолон как повышает, так и снижает уровень такролимуса в плазме крови. Отмечалось усиление нефротоксичности после применения любого из нижеприведенных препаратов совместно с такролимусом: амфотерицин В, ибупрофен. Период полувыведения циклоспорина повышался при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, могут развиваться синергические/аддитивные эффекты. Учитывая это, не рекомендуется сочетанное применение циклоспорина и такролимуса при назначении такролимуса пациентам, ранее получавшим циклоспорин. Потенциальные взаимодействия. Вещества, ингибирующие систему цитохрома Р450 3 А. На основе результатов исследований in vitro такие вещества можно рассматривать как потенциальные ингибиторы метаболизма: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, хинидин, тамоксифен (триацетин), олеандомицин и верапамил. Вещества, индуцирующие систему цитохрома Р450 3 А: карбамазепин, метамизол, изониазид. Ингибирование такролимусом метаболизма, опосредованного системой цитохрома Р450 3 А, других веществ. Поскольку такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделять способам контрацепции. В щелочной среде такролимус не стабильный.

Передозировка препарата Програф, симптомы и лечение

симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекционные заболевания, крапивница, летаргия, повышение уровня азота мочевины крови и концентрации креатинина сыворотки крови и уровня АлАТ. Лечение. Специфического антидота нет. Терапия симптоматическая. Диализ не эффективен. У пациентов с высоким уровнем препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации препарата. В случаях развития интоксикации после перорального приема может помочь промывание желудка и/или прием адсорбентов (активированный уголь).

Особые указания

В начале применения препарата после осуществления трансплантации необходимо проводить постоянный мониторинг следующих параметров: уровень глюкозы в крови натощак, офтальмологический и неврологический статус, электрокардиограмма, артериальное давление, электролиты (преимущественно калий), деятельность почек и печени, показатели коагуляции, определения белков в плазме крови, параметры клинического анализа крови. При обнаружении значимых изменений требуется коррекция иммуносупрессивного лечения.

Ввиду имеющейся потенциальной угрозы развития злокачественных новообразований кожи в период лечения Прографом требуется ограничить ультрафиолетовое излучение и инсоляцию, используя солнцезащитные средства с высоким фактором защиты и соответствующую одежду.

В случае нечаянного введения раствора в артерию или периваскулярно возможно появление раздражения в зоне инъекции.

Для снижения угрозы развития анафилактической реакции (из-за наличия в составе концентрата полиоксиэтилированного гидрогенизированного касторового масла) введение раствора рекомендуется проводить с низкой скоростью либо предварительно использовать антигистаминный препарат.

Так как такролимус несовместим с поливинилхлоридом (PVC), при необходимости введения содержимого капсул через назогастральный зонд в составе последнего не должен присутствовать поливинилхлорид. При использовании концентрата Програф шприцы, трубки или любое другое оборудование, применяемое для приготовления и введения препарата, также не должны включать в состав поливинилхлорид.

При развитии неврологических и визуальных нарушений в период терапии пациентам не рекомендуется управлять автотранспортом или другими сложными механизмами. Эти негативные проявления могут усиливаться при сочетании препарата с алкоголем.

Условия хранения препарата Програф

Капсулы: в сухом месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С; срок годности после открытия первичной упаковки (запаянного алюминиевого пакета) — 1 год. Концентрат для приготовления инъекционного р-ра: в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. После разведения препарат хранят в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах при температуре 2–8 °С. Восстановленный концентрат использовать на протяжении 24 ч.

Список аптек, где можно купить Програф:

Москва
Санкт-Петербург

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы Прографа:

Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения: бесцветная прозрачная жидкость (по 1 мл в ампуле из прозрачного бесцветного стекла (USP тип I) номинальной емкостью 2 мл, с кольцом и точкой, в ячейковой пластиковой упаковке 10 ампул);
Капсулы 5 мг: желатиновые, твердые, размер №4, крышечка и корпус серовато-красного цвета, непрозрачные, на крышечке – надпечатка белого цвета «5 mg», на корпусе – «[f]657», содержимое капсул – белый порошок (по 10 шт. в блистере из ПВХ/ алюминиевой фольги, 5 блистеров с пакетиком силикагеля в запаянном алюминиевом пакете, в картонной пачке 1 пакет);
Капсулы 1 мг: желатиновые, твердые, размер №5, крышечка и корпус белого цвета, непрозрачные, на крышечке – надпечатка красного цвета «1 mg», на корпусе – «[f]617», содержимое капсул – белый порошок (по 10 шт. в блистере из ПВХ/ алюминиевой фольги, 5 блистеров с пакетиком силикагеля в запаянном алюминиевом пакете, в картонной пачке 1 пакет);
Капсулы 0,5 мг: желатиновые, твердые, размер №5, крышечка и корпус бледно-желтого цвета, непрозрачные, на крышечке – надпечатка красного цвета «0,5 mg», на корпусе – «[f]607», содержимое капсул – белый порошок (по 10 шт. в блистере из ПВХ/ алюминиевой фольги, 5 блистеров с пакетиком силикагеля в запаянном алюминиевом пакете, в картонной пачке 1 пакет).

Состав 1 мл концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения:

Активное вещество: такролимус – 5 мг;
Дополнительные компоненты: спирт безводный и касторовое масло, гидрогенизированное полиоксиэтиленом (НСО-60).

Состав 1 капсулы:

Активное вещество: такролимус – 0,5;1 или 5 мг;

Дополнительные компоненты: натрия кроскармеллоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, магния стеарат, лактоза;
Оболочка: желатин, титана диоксид, вода очищенная, железа оксид желтый (капсулы 0,5 мг), железа оксид красный (капсулы 5 мг).

Програф – описание препарата, инструкция по применению, отзывы

Фармакологические свойства препарата Програф

Популяция

Дозирование (мг/кг/сут)

Сmaх (нг/мл)

Тmaх (ч)

Биодоступность (%)