Бондронат, 50 мг, таблетки, покрытые оболочкой, 28 шт.

Форма выпуска и состав

• концентрат для приготовления раствора для инфузий: прозрачная бесцветная жидкость (по 2 мл в бесцветных стеклянных флаконах, 1 флакон в картонной пачке);
• таблетки, покрытые пленочной оболочкой: продолговатые, белого или почти белого цвета, с гравировкой L2 на одной стороне и IT – на другой (по 7 шт. в блистерах, 4 блистера в картонной пачке).

В 1 мл концентрата содержатся:

• активное вещество: ибандроната натрия моногидрат, его содержание в перерасчете на ибандроновую кислоту – 1 мг;
• вспомогательные вещества: уксусная кислота 99%, натрия хлорид, вода для инъекций, натрия ацетата тригидрат.

В 1 таблетке содержатся:

• активное вещество: ибандроната натрия моногидрат, его содержание в перерасчете на ибандроновую кислоту – 50 мг;
• вспомогательные вещества: стеариновая кислота, целлюлоза микрокристаллическая, повидон (К25), лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный (безводный), кросповидон;
• состав оболочки: макрогол 6000, титана диоксид (Е171), гипромеллоза и тальк либо готовая смесь Опадрай (Opadry) 00А28646.

Противопоказания

Абсолютные противопоказания для обеих лекарственных форм Бондроната:

• гипокальциемия;
• беременность и кормление грудью;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Дополнительные противопоказания для таблеток:

• неспособность пациента находиться в положении стоя или сидя в течение 1 часа;
• наличие поражения пищевода, которое может привести к задержке его опорожнения (например, ахалазия, стриктура).

Относительные противопоказания:

• клиренс креатинина < 50 мл/мин;
• повышенная чувствительность к другим бисфосфонатам;
• одновременное применение нестероидных противовоспалительных средств – только для таблеток.

Способ применения и дозировка

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

В этой форме Бондронат применяется в условиях стационара.

При метастатическом поражении костей препарат вводят внутривенно капельно. Перед введением концентрат разводят в 100 мл раствора декстрозы 5% или раствора натрия хлорида 0,9%. Разовая доза – 6 мг. Продолжительность введения – минимум 15 минут. Частота применения – 1 раз в 3–4 недели.

При гиперкальциемии, обусловленной злокачественными новообразованиями, препарат вводят внутривенно в виде однократной инфузии продолжительностью 1–2 часа. Перед введением концентрат разводят в 500 мл раствора декстрозы 5% или раствора натрия хлорида 0,9%.

Лечение гиперкальциемии начинают после проведения адекватной гидратации раствором натрия хлорида 0,9%. Доза Бондроната зависит от степени тяжести гиперкальциемии и типа злокачественного заболевания. Как правило, при тяжелой гиперкальциемии (альбумин-корригированный кальций сыворотки ≥ 3 ммоль/л или ≥ 12 мг/дл) препарат назначают в дозе 4 мг, при умеренной гиперкальциемии (альбумин-корригированный кальций сыворотки < 3 ммоль/л или < 12 мг/дл) – 2 мг. В клинических исследованиях применялась максимальная доза 6 мг, но она не приводила к усилению эффекта. Для уменьшения уровня кальция в сыворотке до нормальных значений обычно требуется 7 дней. Среднее время рецидива гиперкальциемии (повторного увеличения концентрации альбумин-корригированного кальция сыворотки больше 3 ммоль/л), согласно данным клинических исследований, составляет 18–19 дней при применении Бондроната в дозах 2 и 4 мг, 26 дней – при дозе препарата 6 мг.

В случае недостаточной эффективности терапии или рецидива возможно повторное введение препарата. Повторная инфузия из-за рецидива гиперкальциемии требуется ограниченному числу пациентов.

Пациентам пожилого возраста и больным с нарушениями функции печени коррекция доз не требуется.

Также нет необходимости корректировать дозу при метастатическом поражении костей пациентам со слабыми нарушениями функции почек, или клиренсом креатинина (КК) 50–80 мл/мин.

При метастатическом поражении костей вследствие рака молочной железы пациентам с умеренно выраженными (КК 30–50 мл/мин) и тяжелыми (КК < 30 мл/мин) нарушениями функции почек рекомендуется следующий режим дозирования в зависимости от КК:

• 50–80 мл/мин: доза ибандроновой кислоты – 6 мг, объем инфузии – 100 мл, длительность инфузии – 15 минут;
• 30–49 мл/мин: доза ибандроновой кислоты – 4 мг, объем инфузии – 500 мл, длительность инфузии – 60 минут;
• < 30 мл/мин: доза ибандроновой кислоты – 2 мг, объем инфузии – 500 мл, длительность инфузии – 60 минут.

Препарат вводят 1 раз в 3–4 недели. Для разведения концентрата используется раствор натрия хлорида 0,9% или раствор декстрозы 5%.

У пациентов с КК < 50 мл/мин безопасность и эффективность инфузии продолжительностью 15 минут не изучалась.

После разведения концентрата инфузионный раствор физически и химически стабилен в течение 24 часов. Однако с микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует использовать сразу же. Если такой возможности нет, раствор для внутривенного введения необходимо хранить при температуре 2–8 °С, но не более суток и при условии, что разведение было произведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Перед введением врач должен осмотреть раствор на отсутствие посторонних видимых частиц.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Разовая доза составляет 50 мг (1 таб.).

Бондронат следует принимать внутрь 1 раз в сутки, утром натощак – не менее чем за 30 минут до первого приема пищи/жидкости (за исключением питьевой воды) или других пищевых добавок и лекарственных средств. Таблетки необходимо принимать в положении сидя или стоя: проглатывать целиком, не разжевывая и не рассасывая (т. к. возможно образование орофарингеальных изъязвлений), запивая большим количеством обычной чистой воды (180–240 мл).

Нельзя запивать таблетки минеральной водой с большим содержанием кальция.

В течение 60 минут после приема препарата нельзя ложиться.

Пациентам пожилого возраста, больным с нарушениями функции печени и пациентам со слабо выраженными нарушениями функции почек (КК 50–80 мл/мин) коррекция доз не требуется.

При умеренно выраженных нарушениях функции почек (КК 30–50 мл/мин) Бондронат следует принимать 1 раз в 2 дня, при тяжелых нарушениях (КК < 30 мл/мин) – раз в 7 дней.

Фармакологические свойства препарата Бондронат

Фармакодинамика Ибандроновая кислота (3-(N-Метил-3-(метилпентиламино)-1-гидроксипропан)-1,1-дифосфоновой кислоты мононатрия моногидрат) — высокоактивный азотсодержащий бисфосфонат, ингибитор костной резорбции и активности остеокластов. Оказывает специфическое селективное действие на костную ткань благодаря высокой аффинности к минеральным компонентам костной ткани. Угнетает активность остеокластов, снижает частоту скелетных осложнений при злокачественных заболеваниях. Ибандроновая кислота уменьшает остеокластассоциированное высвобождение факторов роста опухоли, угнетает распространение и инвазию клеток опухоли, проявляет синергический эффект с таксанами in vitro. Ибандроновая кислота предупреждает костную деструкцию, вызванную блокадой функции половых желез, ретиноидами, опухолевыми процессами и экстрактами опухолей, введенных in vivo. Ингибирует эндогенную костную резорбцию и способствует выведению радиоактивного тетрациклина, который предварительно был введен в костную ткань. Не нарушает минерализацию костей при назначении в дозах, значительно превышающих фармакологически эффективные. При гиперкальциемии ингибирующее действие ибандроновой кислоты на индуцированный опухолью остеолиз и на сопутствующую опухолевому процессу гиперкальциемию сопровождается снижением уровня кальция в сыворотке крови и экскреции кальция с мочой. В большинстве случаев содержимое кальция в крови нормализуется на протяжении 4–7 дней после введения препарата. Ибандроновая кислота предупреждает развитие новых и уменьшает рост уже имеющихся костных метастазов, в результате чего снижается частота скелетных осложнений, интенсивности болевого синдрома, потребности в проведении лучевой терапии и хирургических вмешательств по поводу метастатического процесса в костной ткани, что значительно улучшает качество жизни пациентов. Ибандроновая кислота дозозависимо ингибирует опухолевый остеолиз, что определяется по помощи маркеров костной резорбции (пиридинолин, дезоксипиридинолин). Фармакокинетика Всасывание. После перорального приема ибандроновая кислота быстро всасывается в верхних отделах ЖКТ. Максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 30 мин – 2 ч (в среднем через 1 ч) при приеме натощак, абсолютная биодоступность составляет около 0,6%. Всасывание ухудшается при одновременном приеме с пищей или напитками (кроме обычной воды). Биодоступность снижается приблизительно на 90% при употреблении обычного завтрака по сравнению с биодоступностью при приеме препарата натощак. При приеме ибандроновой кислоты за 60 мин до еды значительного снижения биодоступности не отмечено. После в/в введения ибандроновая кислота быстро связывается с костной тканью или выделяется с мочой. Распределение. После первого системного распределения ибандроновая кислота быстро связывается с костной тканью или выделяется с мочой. 40–50% количества препарата, циркулирующего в крови, хорошо проникает в костную ткань и накапливается в ней. С белками плазмы крови связывается около 85%. Метаболизм. Нет данных о метаболизме ибандроновой кислоты у животных и человека. Выведение. Ибандроновая кислота элиминируется из системной циркуляции путем костной абсорбции (40–50%), остальное количество выделяется в неизмененном виде через почки. Та часть ибандроновой кислоты, которая не всосалась, выводится в неизмененном виде с калом. Период полувыведения составляет 10–60 ч. Начальный уровень препарата в плазме крови быстро снижается и достигает 10% максимального значения на протяжении 8 ч после перорального приема. При в/в введении ибандроновой кислоты с интервалом в 4 нед на протяжении 48 нед у пациентов с метастатическими поражениями костей системной кумуляции препарата не отмечали. Общий клиренс ибандроновой кислоты — 84–160 мл/мин. Почечный клиренс (около 60 мл/мин у здоровых женщин в постменопаузальный период) составляет 50–60% общего и зависит от клиренса креатинина. Разность между общим и почечным клиренсом отображает поглощение препарата костной тканью. Фармакокинетика в особых случаях. Пол. Биодоступность и показатели фармакокинетики ибандроновой кислоты не зависят от пола. Раса. Нет данных о клинически значимых межэтнических различиях между пациентами монголоидной и европеоидной расы относительно распределения ибандроновой кислоты. О пациентах негроидной расы данных недостаточно. Пациенты с почечной недостаточностью. Почечный клиренс ибандроновой кислоты у пациентов с разными стадиями почечной недостаточности линейно зависит от клиренса креатинина. У больных с умеренно выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥30 мл/мин) дозу препарата корректировать не нужно. У лиц с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина ≤30 мл/мин), которые применяют внутрь 10 мг ибандроновой кислоты в сутки на протяжении 21 дня, отмечали повышение концентрации препарата в плазме крови в 2–3 раза по сравнению с пациентами с неизмененной функцией почек (клиренс креатинина — 129 мл/мин). Общий клиренс ибандроновой кислоты был снижен до 44 мл/мин у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек. После однократного в/в введения 6 мг ибандроната (инфузия на протяжении 15 мин) значение AUC0-24 увеличивается на 14 и 86% соответственно у лиц c незначительной (средний клиренс креатинина — 68,1 мл/мин) и умеренно выраженной (средний клиренс креатинина — 41,2 мл/мин) почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами (средний клиренс креатинина — 120 мл/мин). Среднее значение максимальной концентрации в плазме крови не возрастало у пациентов с незначительной почечной недостаточностью и возрастало на 12% у пациентов с умеренно выраженной почечной недостаточностью. Нет данных о нарушении переносимости при повышении дозы препарата. Однако коррекция дозы или времени введения необходима для пациентов с метастатическими поражениями костей в результате рака молочной железы. Около 37% ибандроната выводится из организма на протяжении стандартного 4-часового гемодиализа. Пациенты с печеночной недостаточностью. Нет данных по фармакокинетике ибандроновой кислоты у пациентов с нарушенной функцией печени. Печень не принимает значительного участия в клиренсе ибандроновой кислоты, которая не метаболизируется, а выделяется через почки и путем поглощения костной тканью. Таким образом, у больных с нарушением функции печени коррекции дозы препарата не требуется. Поскольку связывание ибандроновой кислоты в терапевтических концентрациях с белками плазмы крови незначительное (85%), маловероятно, что гипопротеинемия при тяжелых заболеваниях печени приведет к клинически значимому повышению концентрации свободного препарата. Пациенты пожилого возраста. Изученные фармакокинетические параметры не зависят от возраста. Поскольку функция почек с возрастом снижается, это единственный фактор, который необходимо учитывать (см. Пациенты с почечной недостаточностью). Дети. Нет данных о применении Бондроната у пациентов младше 18 лет.

Побочные действия

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

При введении Бондроната в дозе 6 мг раз в 4 недели с целью лечения метастатического поражения костей отмечаются следующие побочные эффекты:

• со стороны пищеварительной системы: часто (от ≥ 1% до < 10%) – диарея;
• со стороны нервной системы: часто – головная боль;
• со стороны костно-мышечной системы: часто – миалгия;
• со стороны организма в целом: часто – астения, гриппоподобный синдром;
• со стороны органа зрения*: воспалительные заболевания глаз (склерит, эписклерит, увеит);
• со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани*: очень редко (< 0,01%) – остеонекроз челюсти.

* Эти побочные эффекты наблюдались в ходе постмаркетингового исследования.

При введении Бондроната в дозах 2 и 4 мг для лечения гиперкальциемии, обусловленной злокачественными заболеваниями, очень часто возникает лихорадка.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Клинические исследования:

• со стороны обмена веществ: часто – гипокальциемия;
• со стороны пищеварительной системы: часто – диспепсия.

Постмаркетинговое наблюдение:

• со стороны органа зрения: воспалительные заболевания глаз (склерит, эписклерит, увеит);
• со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко – остеонекроз челюсти.

Особые указания

До назначения Бондроната следует скорректировать электролитный баланс (включая гипокальциемию) и другие нарушения метаболизма костной ткани.

В период терапии необходимо контролировать функцию почек, содержание сывороточного кальция, магния, фосфора.

Во время лечения пациентам показано дополнительно употребление витамина D и кальция. Если поступление этих элементов с пищей недостаточно, назначают пищевые добавки.

В случае развития гипокальциемии проводят соответствующую коррекцию уровня кальция в сыворотке.

Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности.

В редких случаях у больных, получающих бисфосфонаты (включая Бондронат), развивается остеонекроз челюсти. Факторами риска являются установленный диагноз рака, проведение сопутствующей терапии (кортикостероиды, лучевая и химиотерапия), а также другие нарушения, такие как инфекции, анемия, коагулопатия, заболевания зубов. Чаще это осложнение возникает при внутривенном введении препарата, но известны отдельные случаи и при пероральном приеме таблеток.

Проявления остеонекроза челюсти может усилить стоматологическое хирургическое вмешательство на фоне терапии бисфосфонатами. Снижается ли риск возникновения остеонекроза при отмене терапии, неизвестно. Решение о проведении лечения в каждом случае врач принимает индивидуально с учетом соотношения пользы и риска.

Исследования по поводу влияния Бондроната на способность к управлению транспортными средствами и работе со сложными механизмами не проводились.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Приготовленный из концентрата раствор должен вводиться только внутривенно. Следует избегать случайного внутриартериального введения препарата и его попадания в окружающие ткани, чтобы не допустить их повреждения.

Во избежание потенциальной несовместимости для разведения можно использовать только раствор натрия хлорида 0,9% или раствор декстрозы 5%.

Не следует смешивать Бондронат с растворами, содержащими кальций.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

При пероральном приеме бисфосфонатов возможно местное раздражение слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и ухудшение течения сопутствующего заболевания пищеварительной системы. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с активными патологическими процессами в верхних отделах ЖКТ, такими как язвенная болезнь, дуоденит, гастрит, дисфагия, пищевод Баррета и др.

Описаны случаи возникновения эзофагита, эрозий пищевода и язв, иногда сопровождавшихся кровотечением или дальнейшим развитием стриктур либо перфораций пищевода. В некоторых случаях возникали тяжелые явления, которые требовали госпитализации. Риск развития побочных эффектов со стороны ЖКТ, предположительно, возрастает у пациентов, не придерживающихся рекомендаций по применению препарата и/или продолжающих принимать таблетки после появления симптомов, свидетельствующих о раздражении пищевода. По этой причине пациентам следует тщательно ознакомиться с инструкцией по приему Бондроната и строго соблюдать ее, а в случае появления нежелательных реакций со стороны пищевода – прекратить прием препарата и обратиться к врачу. К таким симптомам относятся боли при глотании или за грудиной, появление дисфагии, усиление изжоги.

В связи с тем, что нестероидные противовоспалительные средства сами по себе ассоциируются с раздражением ЖКТ, при их одновременном применении с Бондронатом следует соблюдать особую осторожность.

Особые указания по применению препарата Бондронат

Таблетки С осторожностью применяют препарат при клиренсе креатинина ≤30 мл/мин, а также при повышенной чувствительности к другим бисфосфонатам и в комбинации с НПВП. До начала лечения Бондронатом следует откорригировать гипокальциемию и другие нарушения метаболизма костной ткани и электролитного баланса. Необходимо употреблять достаточное количество кальция и витамина D. Прием бисфосфонатов может привести к возникновению дисфагии, эзофагита и язвы желудка или пищевода. Поэтому пациентам следует обращать особое внимание на соблюдение рекомендаций по дозированию. При появлении признаков или симптомов возможного поражения пищевода (появление нарушения глотания, боль при глотании, боль за грудиной, изжога) необходимо прекратить прием препарата. В период лечения необходимо контролировать функцию почек, уровень кальция в сыворотке крови, фосфора и магния. Концентрат для приготовления инфузионного р-ра Препарат вводится только в/в, нельзя вводить его в/а. Следует избегать попадания р-ра препарата в окружающие ткани. Бондронат можно разводить только в 500 мл 0,9% р-ра натрия хлорида или 500 мл 5% р-ра декстрозы, препарат нельзя разводить в солевых р-рах. Следует избегать избыточной гидратации у больных группы риска относительно недостаточности кровообращения. Клинических исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с потенциально опасными механизмами не проводили. На фоне применения бисфосфонатов зарегистрированы случаи остеонекроза челюстных костей. Большинство случаев зафиксированы у пациентов с опухолью, которым проводили стоматологические вмешательства, однако в некоторых случаях остеонекроз отмечали у больных с постменопаузальным остеопорозом или другими заболеваниями. К известным факторам риска остеонекроза челюстных костей относят опухолевое заболевание, сопутствующую терапию (химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды), сопутствующие заболевания (анемия, коагулопатия, инфекции, предыдущие заболевания зубов). Большинство случаев отмечали у пациентов, применявших бисфосфонаты в/в, однако в некоторых случаях — у больных, применявших бисфосфонаты перорально. Стоматологические хирургические вмешательства у пациентов, у которых развился остеонекроз челюстных костей на фоне терапии бисфосфонатами, могут усложнить течение остеонекроза. Не известно, снижает ли прекращение терапии бисфосфонатами риск развития остеонекроза челюстных костей у лиц, которым показаны стоматологические вмешательства. В каждом случае решение следует принимать на основе индивидуальной оценки соотношения пользы/риска. Беременность и кормление грудью Нет клинического опыта применения Бондроната у беременных. Не известно, проникает ли Бондронат в грудное молоко. Поэтому не рекомендуется применять препарат в период беременности и кормления грудью. Лица пожилого возраста Коррекции дозы препарата у лиц пожилого возраста не требуется. Дети. Безопасность и эффективность применения Бондроната у больных в возрасте младше 18 лет не установлена.

Лекарственное взаимодействие

Развитие клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном применении других препаратов маловероятно.

При внутривенном введении Бондроната здоровым добровольцам и пациенткам в постменопаузе, получавшим ранитидин, на 20% увеличивалась биодоступность ибандроновой кислоты, что вызвано, вероятно, снижением кислотности желудочного сока.

Всасывание таблеток Бондронат могут нарушать продукты, содержащие кальций и другие поливалентные катионы (к примеру, железо, магний, алюминий), в том числе твердая пища и молоко, поэтому употреблять их можно минимум через 30 минут после приема препарата.

Взаимодействия препарата Бондронат

Взаимодействия с пищевыми продуктами Продукты питания, содержащие кальций и другие поливалентные катионы (алюминий, магний, железо), в том числе молоко и пищевые добавки, могут нарушать всасывание препарата, поэтому их следует употреблять не раньше чем через 30 мин после приема Бондроната. Взаимодействие с другими лекарственными средствами Препараты кальция, антациды и некоторые другие пероральные средства, в состав которых входят поливалентные катионы (алюминий, магний, железо), могут нарушать всасывание Бондроната. Поэтому интервал между приемом Бондроната и других пероральных препаратов должен составлять не менее 30 мин. Фармакокинетические исследования взаимодействия в постменопаузальный период продемонстрировали отсутствие какого-либо взаимодействия с тамоксифеном или препаратами для гормональной заместительной терапии (эстрогены). Не отмечали какого-либо взаимодействия при одновременном приеме с мелфаланом/преднизолоном у пациентов с множественной миеломой. Ранитидин при в/в введении повышает биодоступность ибандроновой кислоты приблизительно на 20%. Коррекции дозы Бондроната при одновременном применении с блокаторами Н2-рецепторов или другими препаратами, которые снижают кислотность желудочного сока, не требуется. Ибандроновая кислота не влияет на изоферменты цитохрома Р450. Связывание с белками плазмы крови при применении препарата незначительное. Выводится ибандроновая кислота путем почечной экскреции и не подвергается биотрансформации. Путь выведения ибандроновой кислоты не включает любые транспортные системы, принимающие участие в выведении других препаратов.