Фармакологические свойства препарата Фарестон
Торемифен (2-(р-[(Z)-4-хлоро-1,2-дифенил-1-бутенил]фенокси)-N,N-диметиламина цитрат) — нестероидное производное трифенилэтилена. Как и другие представители этого класса (например тамоксифен), торемифен связывается с рецепторами эстрогенов и оказывает антиэстрогенный (или эстрогеноподобный) эффект в зависимости от длительности лечения, вида животного, пола, органа-мишени и прочих особенностей. У человека нестероидные производные трифенилэтилена оказывают преимущественно антиэстрогенный эффект. Торемифен конкурентно связывается с рецепторами к эстрогенам и тормозит эстрогенопосредованную стимуляцию синтеза ДНК и репликации клеток. На экспериментальных моделях рака при использовании в высоких дозах торемифен оказывает эстрогеннезависимый противоопухолевый эффект. Противоопухолевый эффект торемифена при раке молочной железы опосредован преимущественно антиэстрогенным действием, однако нельзя исключить, что другие механизмы (изменения в экспрессии онкогенов, секреция факторов роста, индукция апоптоза и влияние на кинетику клеточного цикла) также могут играть определенную роль в противоопухолевом эффекте препарата. При лечении торемифеном больных раком молочной железы в постменопаузальный период отмечают также умеренно выраженное снижение уровня общего ХС и ХС ЛПНП в сыворотке крови. Торемифен быстро абсорбируется после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3 (2–5) ч. Прием пищи не влияет на степень абсорбции, но может увеличивать время достижения максимальной концентрации в плазме крови на 1,5–2 ч. Изменения фармакокинетики, связанные с приемом пищи, клинически незначимы. Динамика концентрации в плазме крови описывается биэкспоненциальной кривой. Период полувыведения в первой фазе (распределения) составляет 4 (2–12) ч, во второй фазе (элиминации) — 5 (2–10) сут. Более 99,5% торемифена связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбуминами. Фармакокинетика торемифена при приеме внутрь в дозах 11–680 мг/сут имеет линейный характер. Равновесная концентрация торемифена при приеме в рекомендуемой дозе (60 мг/сут) в среднем составляет 0,9 (0,6–1,3) мкг/мл. Торемифен активно метаболизируется в организме. Основным метаболитом торемифена, определяемым в плазме крови, является N-диметилторемифен с периодом полувыведения 11 (4–20) сут. Он также обладает антиэстрогенным эффектом, однако, несколько меньшим, чем торемифен. Более 99,9% метаболита связывается с белками плазмы крови. В плазме крови определяют также еще 3 менее значимых метаболита — деаминогидрокситоремифен, 4-гидрокситоремифен и N,N-дидеметилторемифен. Торемифен элиминируется в основном с калом в виде метаболитов. Может вступать в энтерогепатическую рециркуляцию. Около 10% принятой дозы выводится с мочой в виде метаболитов. Из-за медленной элиминации равновесная концентрация достигается в течение 4–6 нед. Не выявлено положительной корреляции между сывороточными концентрациями и противоопухолевым эффектом при приеме в рекомендуемой дозе (60 мг/сут). Метаболизм торемифена осуществляется с участием цитохрома Р450-зависимого ферментного комплекса. Основной путь — N-деметилирование, опосредованное CYP 3A. Фармакокинетика торемифена у пациентов с почечной недостаточностью существенно не изменяется. Элиминация торемифена и его метаболитов была значительно ускорена у пациентов с повышенной активностью микросомальных ферментов печени и замедлена при печеночной недостаточности.
Фарестон
Действующее вещество:
Торемифен* (Toremifene*)
Фармгруппа:
Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов
Средняя цена в аптеках
Название | Производитель | Средняя цена |
Фарестон 0,02 n30 табл | Орион Корпорейшн | 2526.00 |
Фарестон 0,06 n60 табл | Орион Корпорейшн | 6933.00 |
Аналоги по действующему веществу:Нет данных по синонимам |
Побочные эффекты препарата Фарестон
часто или менее часто (≤1/100) встречающиеся побочные эффекты: приступообразное ощущение жара (приливы крови), повышенная потливость, влагалищные кровотечения или выделения, повышенная утомляемость, тошнота, сыпь, зуд в области гениталий, периферические отеки, головокружение и депрессия. Эти побочные эффекты выражены обычно в легкой форме и вызваны антиэстрогенным действием торемифена. Менее часто или редко (≤1/1000, ≤1/100) отмечали следующие побочные реакции: увеличение массы тела, анорексия, рвота, запор, одышка, головная боль, бессонница, кожная сыпь, нарушение зрения, включая изменения роговицы, катаракту, тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии, алопеция, изменение уровня печеночных ферментов (повышение уровня трансаминаз). Очень редко, включая отдельные сообщения (≤1/10 000) — тяжелое поражение функции печени (желтуха). У пациенток с метастазами в кости отмечали случаи развития гиперкальциемии в самом начале лечения. Риск появления изменений эндометрия, таких как гиперплазия, полипоз и рак, увеличивается. Это может быть вызвано главным фармакологическим свойством препарата — эстрогенной стимуляцией.
Инструкция:
Клинико-фармакологическая группа
15.056 (Антиэстрогенный препарат с противоопухолевым действием)
Форма выпуска, состав и упаковка
Таблетки белого цвета, круглые, плоские, со скошенным краем, с кодом «ТО20» на одной стороне.
1 таб. | |
торемифен (в форме цитрата) | 20 мг |
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактоза, повидон, натрия крахмала гликолат (тип А), магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, кремний коллоидный безводный.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.10 шт. — упаковки ячейковые контурные (10) — пачки картонные.30 шт. — флаконы полиэтиленовые (1) — пачки картонные.60 шт. — флаконы полиэтиленовые (1) — пачки картонные.100 шт. — флаконы полиэтиленовые (1) — пачки картонные.
Таблетки белого цвета, круглые, плоские, со скошенным краем, с кодом «ТО60» на одной стороне.
1 таб. | |
торемифен (в форме цитрата) | 60 мг |
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, лактоза, повидон, натрия крахмала гликолат (тип А), магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, кремний коллоидный безводный.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.30 шт. — флаконы полиэтиленовые (1) — пачки картонные.60 шт. — флаконы полиэтиленовые (1) — пачки картонные.100 шт. — флаконы полиэтиленовые (1) — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый антиэстрогенный нестероидный препарат, производное трифенилэтилена.
Торемифен специфически связывается с эстрогенными рецепторами, конкурируя с эстрадиолом, ингибирует вызванный эстрогенами синтез ДНК и репликацию клеток. В высоких дозах торемифен может оказывать противоопухолевый эффект, не связанный с эстрогенозависимым действием.
У больных раком молочной железы противоопухолевое действие торемифена в основном связано с его антиэстрогенной активностью, хотя нельзя исключить и другие механизмы (регуляция экспрессии онкогена, секреции фактора роста, индукция апоптоза, влияние на кинетику клеточного цикла).
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь торемифен полностью абсорбируется. Cmax в плазме крови достигается через 3 ч (2-5 ч). Прием пищи не оказывает влияния на полноту абсорбции, но может увеличить время достижения Cmax на 1.5-2 ч. Эти изменения не имеют клинического значения.
Распределение
Связывание с белками плазмы (главным образом с альбумином) — 99.5%. Css в плазме крови устанавливается в течение 3-4 недель (при дозе 60 мг/сут).
Метаболизм и выведение
За быстрой фазой распределения со средним T1/2 около 4 ч (2-12 ч) наступает фаза медленного выведения со средним T1/2 около 5 сут (2-10 сут).
Торемифен метаболизируется в печени путем гидроксилирования и деметилирования при участии изофермента CYP3A4 с образованием активного метаболита — N-деметилторемифена. Средний T1/2 N-деметилторемифена — 11 сут (4-20 сут). В сыворотке крови обнаружены еще 3 метаболита: деаминогидрокситоремифен, 4-гидрокситоремифен и N,N-дидеметилторемифен. Общий клиренс — 5 л/ч.
Выводится через кишечник, в основном в виде метаболитов; около 10% — почками.
Дозировка
Назначают внутрь. Режим дозирования устанавливается индивидуально.
В качестве стандартной дозы для первой линии гормонотерапии рекомендуется прием в дозе 60 мг ежедневно длительно.
При назначении Фарестона в качестве второй линии гормонального лечения доза препарата может быть увеличена до 240 мг/сут (по 120 мг 2 раза/сут).
При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата отменяют.
Передозировка
Симптомы: при суточной дозе Фарестона 680 мг наблюдались головокружение, головные боли, тошнота и/или рвота. Теоретически передозировка может проявляться усилением антиэстрогенных эффектов (приливы) или эстрогенных эффектов (вагинальные кровотечения).
Лечение: проведение симптоматической терапии.
Лекарственное взаимодействие
Препараты, снижающие почечную экскрецию кальция (в т.ч. тиазидные диуретики), могут повышать риск возникновения гиперкальциемии.
Индукторы микросомального окисления (например, фенобарбитал, фенитоин или карбамазепин), могут ускорять метаболизм торемифена, снижая его концентрацию в сыворотке. В таких случаях суточную дозу следует удвоить.
Взаимодействие между антиэстрогенами и варфарином может привести к выраженному увеличению времени кровотечения (следует избегать одновременного применения торемифена и препаратов этой группы).
Теоретически метаболизм торемифена может замедляться под влиянием препаратов, ингибирующих изофермент CYP3A4, при участии которого осуществляется метаболизм торемифена. К таким препаратам относятся кетоконазол и другие подобные противогрибковые препараты, а также эритромицин, олеандомицин.
Применение при беременности и лактации
Фарестон противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Побочные действия
Эффекты, обусловленные антиэстрогенным действием: наиболее часто — приступообразные ощущения жара (приливы), повышенная потливость, влагалищные кровотечения или выделения, повышенная утомляемость, тошнота, сыпь, зуд в области гениталий, задержка жидкости, головокружение, депрессия. Эти эффекты выражены обычно в легкой степени.
Со стороны эндокринной системы: редко — увеличение массы тела.
Со стороны пищеварительной системы: редко — анорексия, рвота, запор.
Со стороны ЦНС: редко — головная боль, бессонница, повышение уровня трансаминаз; в отдельных случаях — тяжелые нарушения функции печени (желтуха).
Со стороны органа зрения: редко — нарушение зрения, включая изменения роговицы, катаракту.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии.
Дерматологические реакции: редко — кожная сыпь, алопеция.
Прочие: редко — одышка.
У пациенток с метастазами в кости отмечались случаи развития гиперкальциемии в самом начале лечения.
Повышается риск изменений эндометрия, таких как гиперплазия, полипоз и рак. Это может быть вызвано главным фармакологическим свойством препарата — эстрогенной стимуляцией.
Условия и сроки хранения
Препарат следует хранить в сухом недоступном для детей месте при температуре от 15° до 25°C. Срок годности — 5 лет.
Показания
— эстрогенозависимый рак молочной железы у женщин в постменопаузном периоде.
Противопоказания
— гиперплазия эндометрия (в т.ч. в анамнезе);
— тяжелая печеночная недостаточность (в т.ч. в анамнезе);
— тромбоэмболия (в т.ч. в анамнезе);
— беременность;
— лактация (грудное вскармливание);
— повышенная чувствительность к препарату.
С осторожностью назначают препарат при лейкопении, тромбоцитопении, гиперкальциемии (в т.ч. при метастазах в костную ткань).
Особые указания
Перед началом лечения пациентка должна пройти обследование у гинеколога. Особое внимание следует уделить состоянию слизистой эндометрия. Затем гинекологические обследования необходимо повторять не менее 1 раза в год.
Пациентки, страдающие такими заболеваниями как артериальная гипертензия, сахарный диабет, имеющие высокий уровень индекса массы тела (>30) или получавшие длительную ЗГТ, находятся в группе риска по возникновению рака эндометрия и поэтому нуждаются в тщательном мониторинге.
Торемифен не рекомендуется применять у пациенток, у которых в анамнезе были случаи тяжелой тромбоэмболической болезни.
Больные с декомпенсированной сердечной недостаточностью или тяжелой стенокардией нуждаются в тщательном мониторинге.
Поскольку у больных с метастазами в кости в начале лечения препаратом может развиться гиперкальциемия, эти пациентки нуждаются в тщательном мониторинге.
Применение при нарушении функции печени
Противопоказан при тяжелой печеночной недостаточности (в т.ч. в анамнезе).
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.
Особые указания по применению препарата Фарестон
Необходимо тщательное наблюдение врача при применении препарата у больных с декомпенсированной сердечной недостаточностью и тяжелой стенокардией, АГ (артериальная гипертензия), лабильным сахарным диабетом, имеющих высокий уровень индекса массы тела (30), а также тех, кто получал длительную заместительную гормональную терапию, находится в группе риска рака эндометрия. При наличии метастазов в костях в начале лечения возможно развитие гиперкальциемии. Не рекомендуется применять препарат у пациентов, имевших тяжелые тромбоэмболические нарушения в анамнезе. Ввиду отсутствия данных не рекомендуется применение торемифена в период беременности и кормления грудью. В экспериментальных исследованиях торемифен препятствовал имплантации оплодотворенной яйцеклетки, вызывал слабость родовой деятельности, снижал перинатальную выживаемость. Применение его в период органогенеза приводило к нарушениям оссификации, аномалиям развития ребер, развитию отеков у плода. Не влияет на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами.
Взаимодействия препарата Фарестон
При одновременном назначении препаратов, уменьшающих экскрецию кальция почками (тиазидные диуретики), повышается риск развития гиперкальциемии. Индукторы микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) могут ускорять метаболизм торемифена в печени и приводить к снижению его концентрации в плазме крови; в таком случае может возникнуть необходимость в удвоении суточной дозы. Одновременный прием антиэстрогенных средств и непрямых антикоагулянтов может значительно увеличить время свертывания крови, поэтому следует избегать их одновременного применения. Теоретически некоторые ингибиторы CYP 3A4–6 (кетоконазол, эритромицин) могут замедлять метаболизм торемифена.